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胶质瘤化疗,脑肿瘤治疗简史

时间:2019-11-08 23:46来源:医学科学
一概述由于恶性脑胶质瘤的侵袭性生长特性及解剖位置的特殊性,尽管手术和放疗仍难免复发,化疗对进一步杀灭残存胶质瘤细胞起很重要的作用。手术、放疗、化疗的综合治疗是目前

一概述由于恶性脑胶质瘤的侵袭性生长特性及解剖位置的特殊性,尽管手术和放疗仍难免复发,化疗对进一步杀灭残存胶质瘤细胞起很重要的作用。手术、放疗、化疗的综合治疗是目前提高胶质瘤疗效的关键。化疗治疗胶质瘤的优势在于:手术和放疗都是局部治疗,而化疗是全身治疗,对手术和放疗作用不到的潜伏着胶质瘤细胞的脑组织也能发挥治疗作用,可以杀灭侵袭到手术和放疗照射野以外的瘤细胞,从而减少复发;另外,化疗可以多次进行,对不能再次手术及放疗的复发患者,化疗是得力的挽救治疗措施。二临床表现幕上胶质瘤常以癫痫发作或头痛、恶心、呕吐等颅内高压症状起病。根据肿瘤部位不同,可有相应定位症状和体征,如脑功能区胶质瘤可出现偏瘫、失语;小脑胶质瘤可出现走路不稳;脑干胶质瘤可出现斜视、声音嘶哑、吞咽困难等。三治疗1.循证医学证据2002年以前,亚硝脲类药物治疗胶质瘤的单个临床试验均没有证实化疗可以使胶质瘤患者获益。2002年,著名医学杂志柳叶刀上发表了综合12个随机对照研究的Meta 分析资料,表明化疗确实可以延长胶质瘤患者的生存时间[1]。2005年3月新英格兰医学杂志发表了新药替莫唑胺同期放化疗的研究结果,这是一个由15个国家85个中心纳入573例新诊断胶质母细胞瘤患者的前瞻性临床随机III期研究,结果表明替莫唑胺化疗联合放疗比单纯放疗生存期长[2]。该研究有力地证实了化疗对胶质瘤的有效性,被称为胶质瘤化疗的里程碑。自此,胶质瘤化疗进入蓬勃发展时期。2.胶质瘤化疗适应证成人胶质瘤 预后不佳者(IDH1/2没有突变、1p/19q没有双缺失、高级别等)化疗应在手术后2-4周和放疗同步进行。预后佳者(1p/19q双缺失、IDH1/2突变等),可视肿瘤及患者具体情况,化疗在手术后开始或放疗结束后进行。部分年龄小于40岁,且肿瘤全切者,可不进行化疗,定期随访观察。儿童胶质瘤低龄儿童(通常年龄小于10岁)的低级别胶质瘤 明确诊断后,如果肿瘤有残留且有症状,或观察的过程中肿瘤增大,需立即开始化疗。由于放疗对低龄儿童远期迟发性不良反应发生率较高,如内分泌障碍、脑血管事件、第二肿瘤等,放疗尽可能地推迟进行[3]。儿童高级别胶质瘤恶性程度高,术后或活检后2-4周,需要放化疗结合进行,且需要细胞毒药物和多种靶向药物的联合化疗,以及新药的临床试验。脑干胶质瘤 儿童脑干胶质瘤的15%-20%是低级别星形细胞瘤,具有低级别胶质瘤的特征,呈现慢性发展过程;而余下的80%中的大多数是弥漫浸润脑桥的占位,被命名为弥漫内生型脑桥胶质瘤。近年来通过分子和基因遗传学研究促进了对脑干胶质瘤生物学特性的认识,随着新一代细胞毒化疗药物及分子靶向药物的涌现[4],脑干胶质瘤化疗进入新时代。不能手术切除和/或复发的脑干低级别星形细胞瘤首选化疗,低龄儿童可以推迟或避免放疗。DIPG需要放化疗结合进行,且需要细胞毒药物和多种靶向药物的联合化疗,以及新药的临床试验。老年胶质瘤 老年胶质瘤的年龄界定尚没有统一标准,通常指年龄大于65岁或年龄大于70岁的老年胶质瘤患者。年龄与生存时间强相关,年龄越大,生存时间越短。如果患者一般状况较差,卡氏评分小于60分,且肿瘤组织MGMT基因检测有甲基化者,术后2周左右适宜单行化疗;MGMT没有甲基化者,术后2-4周适宜放疗。如果老年患者一般状况好,卡氏评分大于或等于60分,根据患者肿瘤情况、各项身体评估等术后也可以选择同步放化疗。复发胶质瘤 当胶质瘤复发,尤其是脑内或脊髓多处复发病灶者适宜立即开始化疗,原化疗药物治疗失败者需更换化疗方案,或进入化疗新药临床试验[5],部分孤立、单个、可全切的复发胶质瘤病灶者,可在二次手术后行化疗。3.提高胶质瘤化疗临床疗效分子病理检测精准用药 根据胶质瘤肿瘤组织中化疗靶点及化疗敏感性相关基因检测结果,为患者量体裁衣制定个体化化疗方案,以提高化疗疗效,避免盲目、无效化疗给患者带来的药物毒副作用,节省医疗费用[6-7]。MGMT甲基化的新诊断胶质瘤对化疗药物替莫唑胺敏感,可以单药替莫唑胺化疗。而MGMT没有甲基化的新诊断胶质瘤对替莫唑胺耐药,从替莫唑胺单药化疗中很少获益,不宜单用替莫唑胺,需要选择有助于克服耐药的化疗方案或加入新药的临床试验。毒副作用评估降低风险 检测和分析胶质瘤患者各类药物代谢和清除相关指标,为患者评估各类化疗药物的毒副作用风险。综合平衡患者治疗获益与不良反应,尽可能为患者制定毒副作用相对最小、疗效相对最佳的化疗方案。用药周期监控优化方案 在胶质瘤化疗给药期间及给药结束后的休息期,全程监控患者临床表现和有关化验、影像检查情况,及时调整药物剂量和化疗方案,不断动态优化治疗,以实现最好疗效。4.化疗注意事项选择专业的神经肿瘤化疗医生 神经肿瘤有不同于体部肿瘤的特性,神经肿瘤化疗是肿瘤内科与神经科学的交叉学科。神经肿瘤化疗医生既要精通肿瘤化疗,又要掌握相关神经外科、神经内科、神经肿瘤病理、神经肿瘤分子及遗传学、神经影像等神经科学知识。经过严格培训、具有深厚专业背景的神经肿瘤化疗医生是为胶质瘤患者提供安全、有效、合理、规范治疗的保证。不仅制订化疗方案更精准、规范,而且能够合理、有序安排综合治疗措施,最大程度提高全程疗效;专业处理合并症,最大限度改善患者生活质量。化疗前需进行分子病理检测 胶质瘤患者不同个体对同一药物及不同药物对同一个体的敏感性均不同,如果不加区别地单凭经验用药势必会造成化疗有效率低。在化疗前对手术切除的肿瘤组织标本行分子病理检测,根据肿瘤敏感和耐药相关分子制定个体化化疗方案,提高化疗有效率[8]。值得注意的是,分子和基因检测必须到具备相应资质、质量控制严格的检测机构进行,避免假阴性或假阳性结果误导临床治疗决策。儿童胶质瘤与成人胶质瘤化疗方案不同 儿童低级别胶质瘤与成人低级别胶质瘤区别在于病理组织学类型不同。儿童高级别胶质瘤与成人高级别胶质瘤区别主要表现在肿瘤细胞基因分子表达不同,比如:EGFR扩增及PTEN突变在成人常见,儿童少见。由于儿童胶质瘤与成人胶质瘤生物学性质不同,治疗成人胶质瘤有效或无效的药物不能被认为在儿童胶质瘤有相似结果,成人胶质瘤的治疗经验不能照搬到儿童胶质瘤的治疗。

2017-05-19 来源:北京亨利福特 编辑:崔永

近年的研究发现,具有相同组织学类型和WHO分级的肿瘤,其临床过程和对治疗的反应差异较大;WHO分类系统存在一定的局限性,不能准确提示胶质瘤患者的预后。因此,携带诊断及预后信息的分子标志物的出现,为WHO分类系统提供了补充,分子分类方案的提出为胶质瘤个体化的治疗提供了可能。目前,在神经系统肿瘤领域,分子标志物已成为肿瘤评价不可或缺的一部分,并指导某些肿瘤亚型的临床决策。

一概述源自神经上皮的肿瘤统称为脑胶质瘤,占颅脑肿瘤的40%~50%,是最常见的颅内恶性肿瘤。年发病率为3~8人/10万人口。二病因如同其他肿瘤一样,胶质瘤也是由于先天的遗传高危因素和环境的致癌因素相互作用所导致。一些已知的遗传疾病,例如神经纤维瘤病以及结核性硬化疾病等,为脑胶质瘤的遗传易感因素。有这些疾病的患者,其脑胶质瘤的发生机会要比普通人群高很多。此外,一些环境的致癌因素也可能与胶质瘤的发生相关。有研究表明,电磁辐射,例如手机的使用,可能与胶质瘤的产生相关。但是,目前并没有证据表明这两者之间存在必然的因果关系。虽然大部分的胶质母细胞瘤患者都曾有巨噬细胞病毒感染,并且在绝大部分的胶质母细胞瘤病理标本都发现有巨噬细胞病毒感染的证据,但是,这两者间是否存在因果关系,目前也不十分清楚。三分类1.按肿瘤细胞的形态学划分脑胶质瘤根据其肿瘤细胞形态学与正常脑胶质细胞的相似程度(并不一定是其真正的细胞起源),进行如下主要分类:星型细胞瘤——星形细胞。少枝细胞瘤——少枝细胞。室管膜瘤——室管膜细胞。混合胶质瘤,例如少枝——星形细胞瘤,包含了混杂类型的胶质细胞。2.按肿瘤细胞的恶性程度划分目前虽然有很多关于胶质瘤的分级系统,但是最为常用的还是世界卫生组织制定的分级系统。根据这一分级系统,将脑胶质瘤分为1级(恶性程度最低、预后最好)到4级(恶性程度最高、预后最差)。其中,传统细胞病理学所谓的间变胶质瘤与WHO的3级相对应;胶质母细胞瘤与WHO的4级相对应。根据此分级系统,脑胶质瘤按肿瘤细胞在病理学上的恶性程度,可以进一步分类:低级别胶质瘤 为分化良好的胶质瘤;虽然这类肿瘤在生物上并不属于良性肿瘤,但是患者的预后相对较好。高级别胶质瘤 为低分化胶质瘤;这类肿瘤为恶性肿瘤,患者预后较差。3.按肿瘤所处的位置划分脑胶质瘤可以根据其在大脑所处的位置进行分类。小脑幕将脑组织分为幕上和幕下区域。据此,脑胶质瘤也分为幕上胶质瘤和幕下胶质瘤。幕上胶质瘤 位于小脑幕上,主要是大脑半球,为成人最常见脑胶质瘤幕下胶质瘤 位于小脑幕下,主要是小脑半球,为小儿最常见脑胶质瘤桥脑胶质瘤 位于脑干。脑干包括间脑、桥脑和延髓三个部分,其中桥脑包含呼吸等重要生命功能。在桥脑施行手术,具有很大的风险。四临床表现脑胶质瘤所导致的症状和体征,主要取决其占位效应以及所影响的脑区功能。胶质瘤由于其在空间的“占位”效应,可以使患者产生头痛、恶心及呕吐、癫痫、视物模糊等症状。此外,由于其对局部脑组织功能的影响,还可以使患者产生其他的症状。比如,视神经胶质瘤可以导致患者视觉的丧失;脊髓胶质瘤可以使患者产生肢体的疼痛、麻木以及肌力弱等症状;中央区胶质瘤可以引起患者运动与感觉的障碍;语言区胶质瘤可以引起患者语言表达和理解的困难。胶质瘤由于恶性程度不同,其所产生症状的速度也不同。例如,低级别胶质瘤患者的病史往往在几个月甚至上年,而高级别胶质瘤患者的病史往往在几个星期至几个月。根据患者的病史、症状以及体征,可以初步推断出病变的部位以及恶性程度。五检查患者有临床表现后,就诊时最常做的检查包括头颅CT与MRI。1.头颅CT可以初步判定是否有颅内占位。胶质瘤在CT上,往往表现为脑内、低信号的病变;低级别胶质瘤一般无瘤周水肿,高级别胶质瘤往往伴有瘤周水肿。此外,CT在发现是否有肿瘤出血以及钙化,优于磁共振。瘤卒中发生的出血,在CT上表现为高信号,提示肿瘤的恶性程度较高。肿瘤伴有钙化的发生,提示肿瘤的病理类型为少枝的可能性大。2.磁共振成像在显示肿瘤的部位、性质等方面,要优于CT检查。低级别胶质瘤在磁共振上往往表现为T1低信号、T2高信号的脑内病变,主要位于白质内,与周围脑组织在影像上往往存在较为清晰的边界,瘤周水肿往往较轻,病变一般不强化。高级别胶质瘤一般信号不均一,T1低信号、T2高信号;但如有出血存在,则T1有时也有高信号的存在;肿瘤往往有明显的不均一强化;肿瘤与周围脑组织界限不清;瘤周水肿较为严重。有时,胶质瘤与其他的病变,例如炎症、缺血等,不是很容易区分。3.其他有可能需要做其他的检查,包括正电子发射断层扫描、磁共振波谱等检查,进一步了解病变的糖代谢及其他分子代谢情况,从而进行鉴别诊断的区分。此外,有时为了明确病变与周围脑组织功能的关系,还要进行所谓的功能磁共振检查。通过这些检查,一般可以在手术前,对胶质瘤的部位以及恶性程度级别,有个初步的临床判断。但是,最终的诊断,要依赖于手术后的病理诊断。六诊断胶质瘤的诊断,要综合考虑患者的病史、症状、体征、辅助检查以及术后病理等进行综合考虑和判断。七治疗1.手术手术往往是胶质瘤治疗的第一步。手术不仅可以提供最终的病理诊断,而且可以迅速去除大部分的肿瘤细胞,缓解患者症状,并为下一步的其他治疗提供便利。对于一些低级别胶质瘤,如毛细胞星形细胞瘤,手术的完整切除,可以使患者得到根治以及长期存活。目前的胶质瘤手术,已经进入了一个微创时代,与前相比,更为安全,创伤更为小,肿瘤切除更为完全。显微镜应用于脑胶质瘤的切除,可以更加清晰地辨别肿瘤与脑组织的边界,以及周围重要的神经血管等结构,从而能够在安全的情况下,最大化地切除胶质瘤。神经导航的应用,将胶质瘤的手术切除,提高到新的高度。神经导航与汽车导航相类似,可以使外科医生在手术前从切口的设计、术中功能脑区的辨认以及手术切除方式的选择等方面,更加精确和细化。近年来出现的术中磁共振,可以进一步提高手术完整切除的完整程度,并减少患者术后功能缺陷等并发症的产生。术中皮层刺激电极的应用,可以完善术中对于运动区、语言区的辨认,从而帮助外科医生更好地保护脑的重要功能。2.放疗在接受外科手术治疗后,对于高级别胶质瘤患者,往往需要进一步的放疗。对于低级别胶质瘤患者,若存在高危因素(例如肿瘤体积超过6厘米、手术切除不完全等因素),也要考虑进行放疗。放疗包括局部放疗和立体定向放疗。对于首次发现的胶质瘤,一般不采用立体定向放疗。局部放疗根据所采用技术不同,又可以分为适形调强放疗和三维塑形放疗。对于复发胶质瘤患者,特别是处于功能区肿瘤,有时可以考虑进行立体定向放疗。3.化疗化疗及靶向治疗在胶质瘤的治疗中,逐渐发挥重要作用。对于高级别胶质瘤,替莫唑胺的应用可以显著延长患者的生存预后。目前,替莫唑胺是治疗胶质瘤惟一有明确疗效的化疗药物。对于初治高级别胶质瘤患者,替莫唑胺在与放疗同时应用后,还应继续单独服用一段时间。其他化疗药物,对于复发胶质瘤的治疗,可能有一定疗效。新近出现的血管靶向药物阿伐斯丁,对于复发高级别胶质瘤,有明确疗效,可以显著延长患者的生存期。八预后经过综合治疗后,低级别胶质瘤患者的中位生存期在8~10年之间;间变胶质瘤患者的中位生存期在3~4年之间;胶质母细胞瘤患者的中位生存期在14.6~17个月之间。值得注意的是,对于胶质母细胞瘤患者而言,新出现的放疗与替莫唑胺化疗方案,可以使近10%患者存活至5年以上;而在替莫唑胺出现之前,单独使用放疗,仅有不足1%的患者可以存活5年。胶质瘤很难根治,往往会复发。在肿瘤复发后,根据患者的功能状况,可以考虑再次手术、放疗、化疗等治疗。


1、IDH分子标记
2008年,Parsons等在对胶质母细胞瘤(glioblastoma muhiforme,GBM)进行基因组测序时发现,12%的GBM患者存在IDH1基因突变。进一步研究发现,90%的突变为IDH1基因的132位密码子(R132)发生单核苷酸点突变,导致编码的精氨酸被组氨酸取代;而IDH2突变较少见(<3%),主要为172位密码子(R172)点突变,且与少突胶质细胞相关。
Parsons等发现,IDH突变主要发生于年轻患者和继发性GBM患者。后续研究进一步证实,IDH突变普遍存在于WHOⅡ~Ⅲ级的脑胶质瘤以及继发性GBM患者,而IDH野生型主要发生于儿童(包括毛细胞型星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤和室管膜瘤),在成人中多为原发性GBM。

图片 1

回顾性研究证实,相同组织学级别的胶质瘤,IDH突变型比IDH野生型有更好的预后,说明IDH突变可能是预后良好的标志。研究发现,IDH突变的高级别胶质瘤(high grade gliomas,HGG)具有独特的影像学特征,如好发于额叶、肿瘤体积较大、非增强的部分增加及更多的囊性和弥漫性成分等。一项针对355例HGG患者的回顾性分析发现,IDH1突变可赋予患者额外的生存获益,因此IDH1突变可能作为预测型分子标志物,指导临床手术切除超出肿瘤增强边缘以外的部分。同时,IDH突变亦可作为一个潜在的治疗靶点。目前针对IDH1R132H(AGI 5198)突变及IDH2R140Q(AGI 6780)突变的化合物已经被研发,虽然此类抑制剂的临床效益尚不明确,但它们的出现为IDH突变型肿瘤的治疗带来了新的希望。

目前,脑肿瘤治疗面临重要挑战。因为在消除肿瘤同时,要考虑正常脑细胞的损伤。这些年通过研究者的不断努力,已经稳步延长了脑肿瘤患者生存时间、改善了生活质量。例如,近期的各种脑肿瘤相关基因的发现可以识别脑肿瘤亚型,这有助于医生进行个性化靶向治疗。

异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH),IDH是一种催化酶,有3种异构体(IDH1、IDH2和IDH3),在脑胶质瘤中尚未发现IDH3突变;IDH1和IDH2分别在细胞质和线粒体中催化异柠檬酸盐氧化脱羧反应,最终生成α-酮戊二酸和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。然而,突变的IDH将异柠檬酸盐转化为致瘤代谢物2-羟基戊二酸二乙酯,致α-酮戊二酸和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平下降。研究发现,2-羟基戊二酸二乙酯可竞争性抑制体内调节DNA甲基化和组蛋白去甲基化的酶类,最终导致胶质瘤CpG岛甲基化表型的演变(CpG island methyla-tor phenotype,G-CIMP),但其确切的致癌机制仍在研究中。同时,低水平的α-酮戊二酸也可抑制脯氨酸羟化酶的活性,使缺氧诱导因子1α水平增加,缺氧诱导因子1α可刺激血管的生成,也可激活缺氧诱导因子信号通路,从而促进肿瘤生长。另外,还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平下降,可使还原型谷胱甘肽减少,加速细胞DNA损伤,在IDH突变导致胶质瘤的发生中起促进作用。

1973

CT扫描第一次提供了脑肿瘤的清晰图像

研究者第一次把计算机断层扫描(CT)用于怀疑有脑肿瘤的女性患者。CT是用X线从多个方向对脑部进行一定厚度的层面扫描,再使用计算机还原拍到的图像。这是医生第一次清楚的看到长在脑组织中的肿瘤。随后的几十年中,这项技术不断更新、结合了其他成像技术,出现了如磁共振成像(MRI)等检查。

2、MGMT分子标记
O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O6-methylguanineDNA-methyltransferase,MGMT)。
DNA甲基化主要指DNA 5'端的胞嘧啶(C)或鸟嘌呤(G)与一个甲基基团发生共价结合,一半以上人类基因的启动子区富含CG高度重复的序列(称CPG岛);正常情况下,CPG岛是非甲基化的,DNA甲基化的发生与转录的失活密切相关。

1974

第一次证实化疗对胶质瘤有效

研究者第一次公布了化疗药物卡莫司汀(carmustine)治疗胶质瘤的数据。卡莫司汀可以透过血脑屏障,对胶质瘤起作用。虽然,卡莫司汀会引起明显的不良反应,但这是第一个证实化疗药物可以缩小肿瘤的试验。随后的试验证实卡莫司汀和其他药物联合其他治疗方法可以延长脑肿瘤患者生存时间(虽然增加时间不长)。

研究发现,WHOⅡ~Ⅳ级的胶质瘤各有不同模式的甲基化。MGMT基因位于染色体10q26,编码一种广泛表达的DNA修复酶,该酶能够从鸟嘌呤的O6位置上去除烷基加合物,保护正常细胞免受致癌物的攻击,也可修复烷化剂(如替莫唑胺)所致的细胞致死性损伤,表明MGMT可能与烷化剂化疗的敏感性相关。研究发现,MGMT启动子甲基化在HGG中占35%~45%,在低级别胶质瘤中约占80%。也有临床研究发现,在HGG中存在MGMT启动子甲基化的患者无进展生存期和总生存期均延长,这提示MGMT启动子甲基化是一个强有力且独立的预后因素。
最近,在HGG亚组研究中,MGMT作为烷化剂化疗有益的生物标志物的预测价值也被证实。一项针对老年HGG患者的研究发现,患者随机接受替莫唑胺单药或单纯放疗作为初始治疗,结果发现,存在MGMT启动子甲基化的患者对化疗有较好的反应,而不存在MGMT甲基化的患者生存率降低,但MGMT甲基化的状态对放疗无影响。Wick等在间变性胶质瘤中发现,MGMT启动子甲基化只在IDH1野生型的患者中可作为化疗有益的预测指标,而对IDH1突变型的患者则无预测作用。上述两种生物标志物之间的相互作用尚需进一步前瞻性试验证实。

1977

放射治疗成为胶质母细胞瘤的标准治疗方案

有研究结果显示,放射治疗可以把胶质母细胞瘤(恶性程度非常高的脑肿瘤)患者中位生存时间从3个月延长到9个月后,放疗成为胶质母细胞瘤的主要治疗方案。这是第一次证实放射治疗对脑肿瘤有效。

现在,不能做手术的肿瘤患者可接受单独放射治疗或放疗与化疗联合治疗。能做手术患者可在手术前或手术后接受放射治疗。

3、染色体1p/19q联合缺失

1983

MRI极大改善脑肿瘤诊断和监测能力

磁共振成像(MRI)检查替代CT检查成为脑肿瘤患者首选检查方法。新技术可以提供更清晰的脑肿瘤图像,医生第一次看到小肿瘤、低级别肿瘤成像。目前,MRI广泛用于诊断脑肿瘤、评估肿瘤大小、确定肿瘤位置、无创性监测治疗效果等方面。与使用X线成像的CT不同,MRI使用磁共振现象重建脑部或其他组织信息。

染色体1p/19q的联合缺失是由染色体不平衡易位导致的,这种缺失已被认为是少突胶质细胞瘤典型的分子特征,是其诊断性的分子标志物。国外多项临床随机对照试验显示,在间变性胶质瘤中,存在染色体1p/19q联合缺失的肿瘤患者其总生存期延长,是预后良好的指标。染色体1p或19q单独缺失有时会在星形细胞瘤中见到,但不具有预后意义。两项大型临床随机对照试验比较了PCV方案(甲基苄肼+洛莫司汀+长春新碱)化疗联合放疗与单独放疗的生存优势,回顾性分析患者肿瘤组织中染色体1p/19q联合缺失的状态,结果发现,与单纯放疗相比,接受联合放化疗的患者其生存期延长,且存在染色体1p/19q联合缺失的亚组,中位生存期延长了1倍,从而确定了染色体1p/19q生物标志物对PCV方案化疗的预测
价值。因此,美国国家综合癌症网络推荐染色体1p/19q联合缺失可作为唯一的分子标志物用于间变性少突胶质细胞瘤和混合性胶质瘤的治疗分层。最近,一项研究对228例间变性胶质瘤患者进行回顾性分析,并结合IDH1突变、G-CIMP表型及染色体1p/19q缺失的状态,建立了分子分类的方案,结果显示,与传统的组织学分类相比,该分类方案更准确地反映了临床相关的生存差异。

1985

伽马刀治疗脑肿瘤

近20年的研究后,医生开始用无创性技术伽马刀治疗脑肿瘤。伽马刀是立体定向放射外科(SRS)的一种。SRS可以把放射线准确聚焦到肿瘤上,破坏肿瘤细胞功能和复制,减少周围正常组织的损伤。

4、EGFR表皮生长因子
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)EGFR是一种跨膜糖蛋白,由胞外配体结合域和含有酪氨酸激酶的胞质结构域构成。EGFR与胞外配体结合后,酪氨酸激酶磷酸化,激活下游信号通路,导致致癌途径的激活。EGFR扩增在脑胶质瘤中有很高的发生率,在GBM中的发生率为50%~60%。EGFRvⅢ是EGFR最常见的一种突变形式,通常在20%~30%的GBM患者中可检测到野生型EGFR过度表达的情况。EGFRvⅢ由于缺失267个氨基酸,有一个截断的胞外结构域,可不依赖配体,由组成型酪氨酸激酶激活途径产生致癌效应。在临床上,老年GBM患者伴随EGFR扩增提示预后不良。EGFRvⅢ与预后的相关性尚有争议,但长期看来,携带这种突变的肿瘤患者有预后差的趋势。由于EGFRvⅢ在正常组织中不表达,因此为免疫治疗提供了一个有效的靶点。目前,针对此突变序列的疫苗已经被研发,并通过多个Ⅱ期临床试验;Ⅲ期临床试验(CT01480479)及(CT01498328)正在评估EGFRvⅢ定向疫苗(rindopepimut)在GBM中的治疗效果,有望改善EGFRvⅢ突变阳性患者的预后。

1993

世界卫生组织(WHO)对脑肿瘤进行分类

新的脑部和神经系统肿瘤分类国际标准为医生和研究者提供了肿瘤分期、肿瘤特点、基因特征和治疗方面信息。WHO提供统一标准后,为肿瘤治疗交流、研究成果翻译、改善患者护理提供了便利。目前,每隔几年都要更新一些新内容。

术后辅助放疗+化疗可以改善恶性胶质瘤患者生存时间

对多个试验的大型分析结果显示,与单用术后辅助放疗比较,术后辅助放疗+化疗的恶性胶质瘤患者生存时间更长。之前的随机临床试验结果显示,这种治疗方法只取得了边际获益(marginal benefit)。但是,当综合评估多个试验结果时生存获益更明显。

虽然有数据分析结果,但是这种治疗方法的获益不显著。考虑到潜在的严重不良反应,对这种治疗方法的争论仍在持续。

5、ATRX基因

1994

美国国家癌症研究(NCI)所建立脑肿瘤研究网络

考虑到脑肿瘤治疗的复杂性和改善治疗的紧迫性,NCI建立成人和儿童的主要脑肿瘤临床研究网络。成员由美国学术机构的顶尖脑肿瘤专家组成,他们协同评估新治疗方法对新诊断和复发脑肿瘤的效果。

X连锁地中海贫血/精神发育迟滞综合征(alpha-thalassemia/mental retardation syndromeX-linked,ATRX)基因ATRX基因定位于染色体
Xq21.1,编码ATRX蛋白,主要位于细胞核。ATRX基因突变致肿瘤细胞核中ATRX蛋白表达缺失,而正常细胞没有这种缺失。ATRX功能缺失导致端粒功能障碍和端粒延伸替代途径表型以及广泛的基因组失稳。ATRX突变在儿童和成人星形细胞瘤中已有报道,且在儿童和成人高级别星形细胞瘤的发生过程中,端粒延伸替代途径表型与ATRX蛋白表达缺失密切相关。ATRX突变与其他类型的突变(如IDH1、TP53突变)密切相关,与染色体1p/19q联合缺失相互排斥。ATRX缺失被认为是星形胶质细胞系肿瘤(包括弥漫性和间变性星形细胞瘤以及少突星形细胞瘤的子集)的一个非常特殊的标志。因此,在临床上结合染色体1p/19q缺失状态及ATRX状态的检测,可以帮助指导IDH突变的胶质瘤的诊断。在IDH突变的星形细胞瘤中,存在ATRX缺失的亚组预后较好。但与成人胶质瘤相比,ATRX突变在儿童间变性胶质瘤和低级别胶质瘤中并不常见,目前还未发现毛细胞型星形细胞瘤中存在ATRX突变。

1999

新的口服化疗药物替莫唑胺可延长胶质瘤患者生存时间

FDA加速批准替莫唑胺(temozolomide)治疗复发的间变性星形细胞瘤(anaplastic astrocytoma)。

2005年,替莫唑胺获得间变性星形细胞瘤和其他高级别胶质瘤治疗的完全批准。有研究数据显示,初始放疗加用替莫唑胺可以增加2年生存率50%。

6、BRAF基因

2003

使用化疗“晶片”治疗恶性胶质瘤

手术植入含卡莫司汀(抗肿瘤药)的生物降解“晶片”可以改善一些胶质瘤患者总生存时间。晶片可持续提供化疗药物杀灭肿瘤细胞、预防肿瘤复发。目前,这种方法可用于新诊断的胶质母细胞瘤(glioblastoma)、复发的恶性胶质瘤、高侵袭型胶质瘤。

小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1(murine sarcomaviral oncogene homolog B1,BRAF)BRAF是Ras-丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路的重要组成部分,将来自细胞膜的信号转导至细胞核,参与细胞的生长、分化及凋亡等过程;BRAF的多种变化与脑肿瘤相关,在各级别的脑胶质瘤中均可检测到BRAF基因单核苷酸替代的点突变,不同于传统的二聚体激活模式,BRAF单体可被组成型激活,导致肿瘤的发生;其中研究较多的是BRAF V600E点突变,在约20%的纤维型星型细胞瘤、50%的神经节星形细胞瘤、75%的多形性黄色星形细胞瘤及5%的毛细胞型星形细胞瘤中均可观察到BRAF V600E点突变。针对该突变的抑制剂(如vemurafen)为存在BRAF突变的患者提供了新的治疗方式。BRAF基因的融合是由BRAF的活性结构域串联重复导致的,同时致使其抑制结构域缺失(如KIAA1549-BRAF),并表达一种突变的蛋白,其在毛细胞型星形细胞瘤中较典型,故KIAA1549-BRAF基因融合是区分毛细胞型星形细胞瘤和高级别星形细胞瘤的一个重要诊断标志,因为毛细胞型星形细胞瘤和GBM在病理上都有微血管增生的表现。

2005

研究者开始绘制胶质母细胞瘤基因图谱

2005年,由NCI、国家人类基因组研究所共同启动了癌症基因组图谱项目(TCGA)。TCGA项目选择了胶质母细胞瘤和其他肿瘤作分析的肿瘤类型。

2008年,研究者确认了几个关键性基因,如ERBB2、NF1、TP53等。这些基因参与胶质母细胞瘤发病和传播。

MGMT基因改变可以预测化疗结果

研究者发现有MGMT基因改变的患者使用替莫唑胺的治疗效果更好。MGMT基因涉及修复破坏的肿瘤细胞DNA,包括化疗引起的DNA破坏。有MGMT基因改变的肿瘤不能修复替莫唑胺造成的DNA破坏,因此对化疗更敏感。另一方面,无MGMT基因改变的肿瘤更容易对化疗产生耐药。

7、各分子标志物间的相互作用
目前公认的分子标志(IDH突变、染色体1p/19a缺失、MGMT启动子甲基化等)并不完全独立存在。IDH突变可导致胶质瘤G-CIMP表型,这一类型的肿瘤又几乎都存在MGMT启动子甲基化,也经常有染色体1p/19q缺失,并且这一类型的肿瘤比IDH野生型G-CIMP阴性的肿瘤有更好的预后。回顾性研究发现,在前期进行过放化疗的间变性少突胶质细胞瘤患者不存在染色体1p/19q缺失的情况下,生存获益与IDH突变有关。一些关于GBM和间变性胶质瘤的研究也证明,MGMT甲基化与IDH突变结合在一起具有更准确的预后价值。在不存在IDH突变的老年GBM患者和间变性胶质瘤患者中,MGMT启动子甲基化对烷化剂治疗敏感性的预测作用更加明显。ATRX突变是星形细胞瘤系的特征性标志,是间变性胶质瘤预后良好的指标,但这种获益仅限于IDH突变且G-CIMP阳性的人群。因此,综合各分子标志物的作用特点,建立完善的分子分类方案,对胶质瘤的诊断、治疗和预后均有积极的作用。

2006

高级别胶质瘤分子亚型可以预测预后

使用先进的分子分型技术检测肿瘤样本,研究者区分了高级别星形细胞瘤亚型,发现了影响肿瘤治疗的每个亚型独特的生物学特征。

手术期间用化学方式“照亮”胶质瘤延缓复发

5-氨基乙酰丙酸可做荧光剂“照亮”恶性胶质瘤细胞,可以增加手术切除肿瘤组织数量。

与接受传统手术患者比较,使用该技术切除肿瘤能降低治疗后6个月内的复发率。

基因突变影响少突胶质细胞瘤患者的生存时间

关于少突胶质细胞瘤(oligodendroglioma)的2项研究结果显示,部分缺失染色体1和19的患者与没有缺失的患者比较,对治疗更敏感、生存时间更长。之后的长期随访结果显示,与单用放疗患者比较,接受放疗和化疗联合治疗患者的费用更合理、生存时间更长。

参考文献

2007

FDA批准贝伐珠单抗(bevacizumab)治疗胶质母细胞瘤

2项早期研究结果显示,贝伐珠单抗单用或联合伊立替康(irinotecan)治疗复发的胶质母细胞瘤有效果。基于这个发现,FDA加速批准贝伐珠单抗治疗胶质母细胞瘤适应症。贝伐珠单抗是第1个针对抗血管生成的药物,通过减少肿瘤血管形成,从而抑制肿瘤的生长。在过去十年中第一个批准用于治疗脑肿瘤药物。

邓春娥,李荣清.胶质瘤相关分子标志物研究进展[J].医学综述,2016,22(17):3352-3355.

2009

基因突变与肿瘤侵袭性有关

研究发现有IDH1和IDH2基因改变的脑肿瘤侵袭性小于没有此改变的脑肿瘤。这个发现可以让有突变的患者更安全的接受治疗。

IDH1和IDH2基因位于控制代谢的通路上,如果这些基因发生突变可能会出现不正常细胞或癌细胞。

2010

9个基因检测可以预测胶质母细胞瘤治疗效果

研究者可以使用9个基因预测胶质母细胞瘤对治疗的反应。研究者使用的是叫做DecisionDX-GBM的检查。如果该检查在未来的试验中证明效果,它可以帮助患者选择最合理的治疗方案。

编辑:医学科学 本文来源:胶质瘤化疗,脑肿瘤治疗简史

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