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得先区分肺癌的具体类型,肺癌到底是如何分类

时间:2019-11-17 04:34来源:医学科学
大家首先要意识到,所谓肺癌,其实不是一种病,而是几十种病的组合。每一种亚型的特性,最优治疗方式,预后等都不同。 ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中被发现的,因

大家首先要意识到,所谓肺癌,其实不是一种病,而是几十种病的组合。每一种亚型的特性,最优治疗方式,预后等都不同。

ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中被发现的,因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)。随后,在发现非小细胞肺癌中有ALK基因重排之前,在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤中分别发现了有多种类型的ALK基因重排,至此证明ALK是强力致癌驱动基因。

按病理组织学分,肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类。

肺癌是中国和世界范围内发病率和死亡率最高的肿瘤,确诊时多数患者分期较晚是影响肺癌预后的重要原因,而早期肺癌可以通过多学科综合治疗实现较好的预后,甚至达到治愈的目的。

因此,被诊断为肺癌后,最最重要的第一个问题,就是弄清到底患的是什么亚型的肺癌?没有这个信息,就无法选择最佳治疗方案。

ALK融合基因突变主要在肺腺癌里常见,一般肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低,有报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%。考虑到ALK总体突变频率仅有5%,所以对于鳞癌患者也是可以做一下ALK检测的。

小细胞肺癌和非小细胞肺癌的增殖和扩增情况完全不同,治疗上的措施也是不同的。

CSCO理事长吴一龙教授曾在介绍CSCO临床实践指南基本情况时特别强调,CSCO的临床实践指南中,每一个问题都包含“基本策略”和“可选策略”两个部分。“基本策略,是最低要求,有充足的证据,无论在一线城市的大医院还是其他城市的县级医院均可实现。而可选策略,是高级选择,是对不同地区、不同级别医疗单位的补充选择。”

要回答到底是什么肺癌,目前通常需要三个方面的信息:分型信息、分期信息和分子信息。这三个方面的信息结合在一起,才是比较完整的描述。

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下面,"问上医"就为您详细介绍不同肺癌分型的特征,及治疗方法差异。

影像和分期诊断

肺癌的分型信息

由于非小细胞肺癌里的驱动基因突变一般是互相排斥的,或者说一山不容二虎,癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。有研究说亚裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者,ALK阳性比例高达30%-42%,因此如果发现EGFR和KRAS是野生型,是更有必要测下ALK基因的。

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这个通常也叫做病理信息。

目前已发现21种EML4-ALK的融合形式,另外ALK还可能与TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因发生融合,因此ALK融合突变的诊断是存在一定难度的。

小细胞肺癌

美国国家肺筛查试验(NLST)纳入53,454名重度吸烟患者进行随机对照研究,评估采用胸部低剂量螺旋CT筛查肺癌的风险和获益,结果显示,与胸片相比,经低剂量螺旋CT筛查的、具有高危因素的人群肺癌相关死亡率降低了20%。

根据肺癌细胞在显微镜下的形态特点,可以初步分为两种类型:小细胞肺癌和非小细胞肺癌。

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小细胞肺癌在显微镜下可观察到非常小的细胞,细胞形状表现为纺锤形或多边形。

此处高危人群指的是年龄在55-74岁之间,既往或现在有超过30包年的吸烟史,且无肺癌证据的人群。因此推荐对高危人群进行低剂量螺旋CT筛查。

这两种类型肺癌的生长特点、扩散风险和治疗方案均不相同,所以首先要区分开。

需要注意,临床常用的三种方法是FISH、VentanaIHC及RT-PCR,三种方法FISH的灵敏度最低。因此,如果是胸腔积液、细针穿刺取到的细胞学样本做成的蜡块,不建议使用FISH,避免假阴性。另外通过抽血检测循环肿瘤DNA,循环肿瘤细胞也正在发展起来。总之在面对ALK检测结果模棱两可的时候,一定要换一个检测方法去验证,也没有哪一种方法灵敏度和特异性都是100%。

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绝大多数肺癌是非小细胞肺癌,约占85%。它又能进一步被分为三类,分别是:

一、ALK一代靶向药物

小细胞肺癌发生癌变的通常是一些还没有分化成熟的小细胞,而且这些细胞多位于中央支气管附近,对放、化疗较敏感。但增殖速度非常快,易发生转移,确诊时很可能已经扩散。

胸部增强CT、上腹部增强CT(或B超)、头部增强MR(或增强CT)以及全身骨扫描是肺癌诊断和分期的主要方法。由于PET/CT价格昂贵,故本指南将PET/CT作为诊断和分期的可选策略。当纵隔淋巴结是否转移影响治疗决策,而其他分期手段难以确定时,推荐采用纵隔镜或EBUS等有创分期手段明确纵隔淋巴结状态。

腺癌,鳞癌和大细胞癌。其中腺癌是最主要的类型,约占非小细胞肺癌中的50%。如果是不吸烟的女性患者,几乎全部都是腺癌。

ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益,克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%,无进展生存期为8-10个月,显著改善并延长的总生存期。需要注意的是,克唑替尼的赠药政策与其他靶向药物不同,第一年买四个月赠八个月,第二年仍需要买四个月,才能终身获赠,合计下来得几十万,价格相对较高,所以使用之前一定明确是ALK突变才行。

所以小细胞肺癌可进行手术的机会少,且预后差,是恶性程度最高的一种肺癌,约占肺癌的15%,多见于男性吸烟患者。

病理学诊断

肺癌的分期信息

二、ALK二、三代靶向药物

小细胞肺癌与其他类型肺癌完全不同,它是一种全身性疾病,目前没有发现有效的驱动基因,也就无法进行分子靶向治疗。

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分型主要描述癌细胞长啥样,而分期则主要描述癌细胞扩散程度。

克唑替尼耐药后,后续还有二代,三代的ALK抑制剂,最近的发现三代ALK抑制剂劳拉替尼耐药后,患者如果是存在L1198F导致的耐药,可以可以重新用回克唑替尼。

目前的主要治疗方案:一经发现,同步进行放、化疗。上述一线治疗方案后,患者可获得相对较短的癌症无进展期,之后很多病人需要进行二线化疗。而一旦出现多药耐药性,小细胞肺癌的治疗就会陷入无药可用的绝境。

细胞学标本诊断原则

在肺癌确诊后,医生用一系列检查来判断癌细胞是只在局部,还是已经扩散到了淋巴结或身体其它器官。这些信息直接决定了肺癌的分期。

几种二代、三代ALK靶向药物的简介如下:

预后状况:较差。

◆对找到肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞标本均应尽可能制作与活检组织固定程序规范要求一致的FFPE细胞学蜡块。

非小细胞肺癌和小细胞肺癌在专业的分期系统稍有不同,但为了交流方便,最终都可以被汇总为0期、I期、II期、III期或者IV期。I,II,III期里有时还会分A和B,比如IIA,IIIB期等。

1、艾乐替尼

适宜的靶向药:目前尚无。

◆根据细胞学标本形态特点及IHC染色结果可以对细胞学标本进行准确诊断、分型及细胞来源判断,此类标本应尽量减少使用NSCLC-NOS的诊断。

0期和I期预后最好,治愈率最高,而IV期就是通常说的晚期癌症,说明癌细胞已经转移到了其它组织或器官。对于这些病人,虽然奇迹时有发生,但我们现实的目标,应该是尽可能延长生命,尤其是高质量的生命。在现代医学的帮助下,晚期肺癌患者长期高质量与癌共存,并不是天方夜谭。

艾乐替尼是继克唑替尼(crizotinib)和色瑞替尼(ceritinib)后美国食品和药物管理局批准的第3个 用于治疗ALK 阳性的NSCLC 的药物。艾乐替尼的优势在于不仅对经克唑替尼治疗后疾病进展或耐药的晚期ALK 阳性的NSCLC有效,还可使脑转移患者的脑肿瘤缩小。目前罗氏公司已向国家食品药品监督管理总局申请进口注册,并已获得临床批文,并于2015年12月11日在美国上市,商品名 Alecensa。艾乐替尼属于第2代间变性淋巴瘤激酶( anaplastic lymphomakinase,ALk) 抑制剂,用于治疗ALK 基因突变的晚期非小细胞肺癌患者。

适宜的免疫疗法:目前尚无。

◆细胞学标本准确分型需结合免疫细胞化学染色,建议非小细胞肺癌细胞学标本病理分型不易过于细化。

具体分期解释可以看下面的图片。

2、色瑞替尼

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◆细胞学标本可以接受“可见异型细胞”病理诊断,并建议再次获取标本。

肺癌的分子基因分型

色瑞替尼属于第二代ALK抑制剂,已经于2014年获得FDA批准上市,其靶点也包括ROS1、IGF-1R等。色瑞替尼与克唑替尼相同,可用于ALK阳性肺癌的一线治疗,且效果良好。除此以外,早在其I期临床研究中,色瑞替尼亦显示出一定的应对脑转移的作用。在ASCEND-1研究所入组的124例患者中有14例基线具有可评估脑转移灶的患者,在接受色瑞替尼治疗后,7例脑转移治疗有效,3例稳定。

非小细胞肺癌

◆各种细胞学制片及FFPE细胞学蜡块标本经病理质控后,均可进行相关驱动基因改变检测。

肺癌根据基因突变类型分为很多亚型,各自适用的药物是不同的,甚至有天壤之别。

3、Brigatinib

非小细胞肺癌发生癌变的通常是分化成熟的大一点的细胞,具体有可分为鳞癌、腺癌和大细胞癌。

组织标本诊断原则

过去10多年,肺癌治疗中最大的突破,就是靶向药物的横空出世,一大批中国晚期肺癌患者,尤其是非小细胞肺癌患者从中获益。

Brigatinib主要是针对ALK继发耐药突变,即克唑替尼耐药后产生的激酶区的二次突变,它能覆盖的位点较多,对F1174C, L1196M, S1206R, E1210K, F1245C,以及G1269S的突变都有明确抑制,但对L1198F、S1206C/Y原发耐药。

它们被归为一类主要是因为其生长模式相似,治疗措施也有类似之处。

◆手术标本及活检小标本诊断术语依据2015版WHO肺癌分类标准。

正确使用靶向药物,有很大优势。比如对特定EGFR突变患者,相对化疗,使用EGFR靶向药物不仅副作用小,生活质量高,而且平均生存时间也会延长。

www.89677.com,4、劳拉替尼

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◆临床医生在病理诊断报告中应将NSCLC分型为腺癌、鳞癌、NSCLC-NOS及其他类型,不能应用“非鳞癌”这一术语。

由于靶向药物副作用小,而且能口服,因此患者在药物起效期间,可以保持几乎完全正常的生活。

劳拉替尼,是“第三代”ALK / ROS1突变的肺癌靶向药。携带ALK或者ROS1突变的肺癌患者被称为肺癌中的“幸运儿”,因为针对ALK或ROS1突变的靶向药物不仅疗效好,而且选择多。劳拉替尼(Lorlatinib)是一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂,其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用,因而被誉为第3代ALK抑制剂。

鳞癌

◆细胞学标本及活检标本综合做出更恰当诊断。

但靶向药物不适合所有人,它只对携带特殊基因突变的肺癌患者有效。这就像一把钥匙对应一把锁,我们首先要知道是什么锁,才能选择匹配的钥匙。

三、EGFR和ALK双突变患者

鳞癌多是由中央支气管附近的细胞发生癌变引起,约占肺癌的30%,是和吸烟相关性最高的肺癌类型,发病患者多是中老年男性。

◆原位腺癌(AIS)及微小浸润癌(MIA)的诊断不能在小标本及细胞学标本完成,术中冰冻诊断也有可能不准确。

·EGFR突变,推荐使用EGFR靶向药物。

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肺鳞癌对放、化疗相对敏感,癌细胞进展相对缓慢,手术机会多,预后相对较好。此外,尽管肺鳞癌尚无特别有效的靶向药物,但肺鳞癌对免疫疗法敏感,治疗会取得意想不到的效果。

◆手术标本腺癌需确定具体病理亚型及比例(以5%含量递增比例)。

·ALK融合,推荐使用ALK靶向药物。

普遍认为,ALK和EGFR基因是互斥的,因为肿瘤其实没有必要制造两个驱动基因。但是对于后期经过多种治疗后,反复耐药的患者。EGFR和ALK共存的概率也不容忽视。对于这一部分患者,联合使用EGFR和ALK的抑制剂较好,比单独使用一种起到更好的控制作用,但是联合治疗副作用会较大,也需要看患者的耐受情况。目前关于两类靶向药物联用效果、副作用等还缺乏数据。当然这部分患者可以考虑下Brigatinib,该药是ALK和EGFR双靶点的抑制剂,可以考虑参加入组试验等。但问题是该药可以抑制EGFR和ALK守门员突变(T790M,L1196M),如最开始就使用Brigatinib,这可能是把最后一张牌给打了。文章来源于:癌帮帮

目前的主要治疗方案:符合手术指征的,首选手术根治性治疗。不符合手术指征的,首选放疗或者同步放化疗。如果病灶较大,先化疗后再进行放疗,避免放疗范围过大引起肺损伤。

◆腺鳞癌诊断具有鳞癌及腺癌形态学表现或免疫组化标记显示有两种肿瘤类型成分,每种类型至少占10%以上。

·ROS1突变,推荐使用ROS1靶向药物。

预后状况:相对乐观。

◆神经内分泌免疫组化检测只应用于肿瘤细胞形态学表现出神经内分泌特点的病例。

如果用错靶向药物,是完全无效的,而且会耽误正规治疗,得不偿失。

适宜的靶向药:目前尚无。

◆同一患者治疗后不同时间小标本活检病理诊断尽量避免使用组织类型之间转化的诊断,如小细胞癌,治疗后转化为非小细胞癌。

因此,使用靶向药之前,必须首先进行基因检测,明确癌细胞的突变类型。

适宜的免疫疗法:放化疗失败的病人,应用免疫疗法,20%的病人可达到肿瘤缩小甚至长期生存的效果。目前,联合免疫疗法和化疗效果明显。PD1抑制剂纳武单抗、帕博单抗已在中国上市。

◆神经内分泌肿瘤标记物包括CD56,Syn,CgA,神经内分泌标记阳性的细胞数应大于10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤。

最后再强调一下,目前的靶向药物主要对应非小细胞腺癌亚型中的突变类型,因此,如果被诊断为晚期非小细胞肺腺癌,应该尽快进行基因检测。

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◆怀疑累及肺膜时,应进行弹力纤维特殊染色辅助判断;特染AB/PAS染色、粘液卡红染色用于判断粘液分泌。

相反,如果是鳞癌,或者小细胞肺癌之类,其中很少有患者的突变类型有对应的靶向药物,因此不推荐确诊后就做基因检测,还是应该主要考虑放化疗为主的治疗方案。

大细胞癌

◆对于晚期NSCLC患者小标本,尽可能少的使用免疫组化指标(TTF-1,P40)以节省标本用于后续分子检测。

约占肺癌的5%,发生癌变的细胞体积相对较大,但分化程度低,生长和扩散速度快,容易发生转移,增加了治疗难度,且预后效果较差。

分子分型

目前的主要治疗方案:早期病变以手术为主的综合治疗,根治切除是治疗的关键。中晚期病变以化疗、放疗为主的综合治疗模式。

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预后状况:预后最差,恶性程度高。大细胞肺癌术后的5年生存率仅为26.7%~30%,Ⅲ期以上患者几乎为零。

◆肺癌的分型由过去单纯的病理组织学分类,进一步细分为基于驱动基因的分子亚型。

适宜的靶向药:目前没有特别有效的靶向药物。

◆所有含腺癌成分的NSCLC,应常规进行EGFR敏感突变/ALK融合分子检测。

适宜的免疫疗法:目前尚无。

◆EGFR敏感突变/ALK融合的检测应在患者诊断为晚期NSCLC时立即进行,早期患者演变为4期时也应进行EGFR敏感突变/ALK融合。

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◆原发肿瘤和转移灶都适于进行EGFR敏感突变/ALK融合分子检测。

腺癌

◆一次性切出需要诊断组织学类型和进行EGFR敏感突变/ALK融合检测的样本量,避免重复切片浪费样本;如果样本不足进行分子检测,建议进行再次取材,确保分子检测有足够样本。

肺腺癌多是由周围支气管负责分泌黏蛋白的细胞发生癌变引起。约占肺癌的50%。如果是不吸烟的女性患者,几乎全部都是腺癌。

◆当肿瘤组织难以获取时,血液是EGFR基因突变检测合适的替代生物标本,也是对可疑组织检测结果的补充。目前对于ALK检测,仍该尽最大可能获取组织或细胞学样本进行检测。

肺腺癌的进展速度相对较慢(倍增时间约为120天)。肺腺癌的预后主要取决于是否存在特定的基因突变。有EGFR、ALK、ROS1突变的肺腺癌患者,目前存在较多靶向药物,预后相对较好。

◆中国人群腺癌ALK阳性率为5.1%。而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%-42%。

目前的主要治疗方案:早期病变以手术为主的综合治疗,根治切除是治疗的关键。中晚期病变以化疗、放疗、靶向治疗为主的综合治疗模式。

◆ALK阳性NSCLC包括序列重排和ALK融合蛋白。检测技术包括ALK基因FISH检测、或ALK融合变异RT-PCR检测、或ALK融合蛋白IHC检测。

预后状况:相对较乐观。

◆适合ALK检测的肿瘤样本,包括肿瘤组织标本和细胞学标本。

适宜的靶向药:肺腺癌是目前可用靶向药物最多的癌种。较为常见的突变基因是EGFR、ALK、cMET、ROS1、HER2、KRAS等。亚裔非吸烟女性患者EGFR基因突变概率高达50%,可选用的药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,ALK突变可以选用的靶向药物有克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼等。

◆ROS1阳性NSCLC与EGFR突变、ALK阳性NSCLC一样,是NSCLC的另一种特定分子亚型。已有多个研究表明晚期ROS1阳性NSCLC克唑替尼治疗有效。

适宜的免疫疗法:免疫检查点抑制剂。

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肺癌分型的诊疗总结

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