当前位置: www.89677.com > 医学科学 > 正文

宫颈癌靶向治疗研究进展,靶向药物治疗食道癌

时间:2019-08-28 12:14来源:医学科学
靶向药物治疗食道癌1、肿瘤血管生成抑制剂:血管内皮细胞生长因子与其受体在诱导血管生成中起重要作用,抗血管生成治疗可能成为另一个潜在的食管癌治疗靶点。2、细胞周期抑制

靶向药物治疗食道癌1、肿瘤血管生成抑制剂:血管内皮细胞生长因子与其受体在诱导血管生成中起重要作用,抗血管生成治疗可能成为另一个潜在的食管癌治疗靶点。2、细胞周期抑制剂细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂:细胞周期抑制剂细胞周期蛋白依赖激酶是调控细胞周期的一个蛋白家族,在肿瘤组织中,CDKs“过度激活”导致细胞增值的失控。3、环氧化酶-2抑制剂:COX-2在肿瘤发生、发展中的确切作用机制尚未完全阐明,可能的机制包括诱导肿瘤新生血管生成、促进肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡、增加肿瘤细胞的侵袭力、免疫抑制作用、诱导前致癌物的活性等。4、其它靶向治疗药:其它的靶点及靶向治疗代表药主要有Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼,mTOR激酶抑制剂如Temsirolimus(细胞周期抑制剂779,CCI-779),法尼基转移酶抑制剂如Tipifarnib等,正逐步应用于食管癌的治疗,其疗效还有待于进一步临床实验结果证实。5、表皮生长因子受体靶向的治疗:表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)属Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶生长因子受体,是原癌基因C-erbB-1的表达产物,能调控细胞生长、分化和血管生成及凋亡,其信号通路与恶性肿瘤的生长、侵袭及转移关系密切。大多数上皮来源的恶性肿瘤存在EGFR过度表达,其中40%~80%食管癌患者伴EGFR高表达。6、EGFR酪氨酸激酶抑制剂是通过对酪氨酸激酶磷酸化的抑制,阻断酪氨酸自身磷酸化,从而抑制EGFR激活,加速细胞凋亡,减少肿瘤浸润和转移。代表药主要是吉非替尼和厄洛替尼。7、易瑞沙(吉非替尼, Gefitinib)初步临床试验显示对于治疗晚期非小细胞肺癌有较好的疗效。近来已有多项研究评估易瑞沙治疗食管癌的疗效,研究提示:单药吉非替尼二线治疗食管癌,对于食管鳞癌、女性、过表达EGFR的病例的治疗效果较传统化疗有较明显的优势,这与该药在治疗非小细胞肺癌上的特性相似。单药二线治疗食管癌总控率大约在30%~50%。此外,易瑞沙不仅具有抗肿瘤活性,还能增强EGFR阳性肿瘤细胞的放射敏感性,与放疗联合能提高食管癌的疗效。8、特罗凯(厄洛替尼,Tarceva) 研究表明厄洛替尼联合放疗能明显提高疗效,美国西南肿瘤学会报道厄洛替尼单药治疗食管腺癌患者,患者能够耐受,有较好的疗效。目前,厄洛替尼的研究集中在与化疗药物联合应用方面,但尚未有明确的令人信服的报道。

1 肝细胞癌靶向治疗的分子基础

乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤,发病率在逐年上升,且具有年轻化的趋势,其病死率居女性恶性肿瘤首位,为提高患者的生存率及生活质量,我们要寻求新的治疗方法以降低乳腺癌的复发率。靶向治疗作为继手术、放疗、化疗三大传统治疗手段之外的一种全新的治疗方法,具有特异性强、疗效显著、毒副反应小等优点,伴随着药理学和分子生物学研究的深入,靶向药物的研究和应用也取得了突破性进展。目前乳腺癌靶向治疗所针对的靶点或通路主要包括HER-2、VEGF、EGFR、PARP、PI3K/Akt/mTOR、CDK4/6等。针对HER-2靶点药物人类表皮生长因子受体2在正常组织中不表达,但在肿瘤组织中过表达。20%~30%的乳腺癌患者发现HER-2基因过表达,其高表达与乳腺肿瘤的发生、发展、预后和转移密切相关,且该类乳腺癌侵袭性强,预后差。抗HER-2靶向药物出现后改善了乳腺癌患者的预后,靶向HER2的药物主要分3大类:第1类是单克隆抗体,包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。第2类是小分子酪氨酸激酶抑制剂,代表药物为拉帕替尼。第3类药物为单克隆抗体和化疗药的偶联体,代表药物为抗体偶联药物曲妥珠单抗-emtansine。曲妥珠单抗曲妥珠单抗(trastuzumab)是全球首个针对HER-2人源化单克隆抗体,与HER2受体胞外Ⅳ区域特异性结合,抑制HER2受体活化。该药物1998年由美国食品与药物管理局批准上市。曲妥珠单抗在乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗和转移性治疗方面均占主导地位。研究表明曲妥珠单抗辅助治疗1年,可使乳腺癌复发相对风险降低46%~52%,死亡相对风险降低约33%。联合化疗可以显著改善新辅助治疗的病理完全缓解率、客观缓解率和疾病无进展生存期。但需注意曲妥珠单抗的心脏毒性。帕妥珠单抗帕妥珠单抗(pertuzumab)是第2个针对HER-2靶标的重组人源化单克隆抗体,与HER2受体胞外Ⅱ区域特异性结合,抑制HER2受体活化。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗可治疗曲妥珠单抗单药治疗失败的转移性乳腺癌患者,且能够改善患者的临床缓解率。2014年英国癌症协会决定将曲妥珠单抗、多西他赛、帕妥珠单抗作为治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的标准方案。帕妥珠单抗单药使用对于心脏具有毒性作用,但这种副作用要远小于曲妥珠单抗。拉帕替尼拉帕替尼(lapatinib)是喹唑啉衍生物,一种口服新型小分子酪氨酸激酶抑制剂,可同时作用于EGFR和HER-2两个靶点。拉帕替尼口服耐受性好,能够透过血脑屏障,联合化疗对于乳腺癌脑转移患者疗效较好。目前拉帕替尼主要应用于曾接受过化疗和曲妥珠单抗治疗的HER-2过表达患者的二线治疗。研究显示,联合曲妥珠单抗和拉帕替尼这两种靶向药物治疗一线治疗后进展的HER-2阳性乳腺癌患者效果优于单独使用拉帕替尼,其主要表现在PFS明显延长,临床获益率明显提高,总生存有明显改善的趋势。拉帕替尼也表现出了心脏毒性,但与曲妥珠单抗相比毒性较轻。T-DM1T-DM1是曲妥珠单抗与微管抑制剂美坦辛DM1偶连在一起的一种新型HER-2靶向治疗药物。它不仅具有曲妥珠单抗的靶向治疗作用及细胞毒物的抗肿瘤作用,更能促进细胞毒性药物与HER-2表面受体结合,增强对肿瘤细胞的杀伤力,降低不良反应。T-DM1单药疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨,可显著延长mPFS和OS。目前临床上T-DM1已经取代拉帕替尼成为HER2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗失败的二线标准治疗。来那替尼来那替尼(neratinib)是针对HER-2和HER-1多靶点的不可逆性的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。使用曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性乳腺癌患者在选用来那替尼治疗后,依然取得良好的治疗效果。对曲妥珠单抗敏感以及耐药的乳腺癌患者,选择曲妥珠单抗和来那替尼联合治疗方案可能会比单药治疗方案更有效。针对VEGF靶点的药物血管内皮生长因子是血管生成的关键因素,而血管新生是导致肿瘤发生、发展、转移的主要原因,因此,靶向血管新生的治疗也是乳腺癌治疗的重要策略之一。目前,可应用于乳腺癌的抗血管新生药物包括:靶向VEGF的贝伐单抗和靶向血管内皮细胞生长因子受体2的雷莫卢单抗,以及多靶点的索拉非尼和舒尼替尼。贝伐单抗贝伐单抗(bevacizumab)是全球首个针对血管内皮生长因子A亚型的重组DNA人源化单克隆抗体,可选择性与VEGF结合并阻断其生物学活性,影响新生血管的形成,从而抑制肿瘤的生长。2004年2月美国FDA批准贝伐单抗作为全球第一个抑制血管生长的单克隆抗体应用于临床。但后续研究发现贝伐单抗联合化疗能提高HER-2阴性局部复发或转移性乳腺癌的mPFS,但OS不获益,且严重不良反应发生率增加。因此,2011年11月美国FDA出于其安全性和有效性的原因撤销了贝伐单抗用于乳腺癌治疗的适应证。但贝伐单抗在晚期乳腺癌的研究并未终止,IMELDA、TINIA等多项研究显示贝伐单抗联合化疗一线治疗进展后,二线及三线贝伐单抗联合单药化疗仍可取得PFS及OS获益。尽管以上阳性结果重新唤起人们对贝伐单抗治疗的信心,但是,鉴于获益与风险的评估,2014年美国ASCO进展期HER2阴性乳腺癌治疗指南提出,贝伐单抗只适合于症状严重或危及生命的内脏转移病人。索拉菲尼索拉菲尼(sorafenib)是一种针对包括VEGFR等多个酪氨酸激酶受体的多靶点抗血管生成的口服药物。研究比较索拉菲尼联合化疗对治疗期间或之后进展的HER-2阴性转移性乳腺癌的疗效显示PFS具有统计学意义,但改善的临床意义较小,还有待进一步的临床研究。雷莫卢单抗雷莫卢单抗(ramucirumab)是针对VEGF2完全人源化单克隆抗体。研究表明,雷莫卢单抗联合多西他赛对比多西他赛联合安慰剂治疗转移性乳腺癌患者的PFS有所提高,但并未达到mPFS,所以雷莫卢单抗是否可用于乳腺癌患者,需要进一步的临床研究来证实。舒尼替尼舒尼替尼(sunitinib)作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂,在抑制VGFR和PDGFR的同时,还能抑制Fms样酪氨酸激酶受体。一项Ⅲ期临床研究显示,舒尼替尼单药对比卡培他滨治疗既往接受过治疗的HER2阴性晚期乳腺癌并未带来生存获益,所以关于舒尼替尼治疗晚期转移性乳腺癌的方案仍需更多的临床试验进一步证实。针对EGFR的药物表皮生长因子受体是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。EGFR在正常乳腺的发育、成熟、退化过程中担任重要角色。EGFR也与肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭、血管生成及细胞凋亡的抑制有关。西妥昔单抗西妥昔单抗(cetuximab)可以特异性地作用于EGFR胞外区,竞争性阻断表皮生长因子及其他配体与EGFR的结合使得受体失去活性,从而阻断肿瘤细胞内信号传导,抑制增殖并诱导凋亡。在治疗乳腺癌方面,大量的临床前研究已证实西妥昔单抗联合化疗或放疗可发挥协同作用,相比西妥昔单抗单药治疗时的客观缓解率有所提高。吉非替尼吉非替尼(gefitinib)作为一种小分子、可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。体外实验研究表明可以抑制动物乳腺癌的生长,但是多项用于晚期转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验显示的疗效并不理想。有研究表明,对于他莫昔芬治疗后转移或复发的乳腺癌患者,吉非替尼联合他莫昔芬临床获益率高于他莫昔芬联合安慰剂。厄洛替尼厄洛替尼对于曾使用贝伐珠单抗和厄洛替尼的节律性化疗的HER-2阴性转移性乳腺癌患者,使用卡培他滨联合环磷酰胺、厄洛替尼及贝伐珠单抗治疗后,临床获益率显著提高,中位进展时间明显延长。而在一些体外的研究表明厄洛替尼可显著性抑制炎性乳腺癌恶化,为以后炎性乳腺癌的治疗提供了一个可选择的方法。针对mTOR的药物磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)是细胞内存在的一个重要的信号通路,在乳腺癌的发生发展过程中,PI3K/AKT/mTOR通路发挥重要作用。它一方面处于HER2通路下游,PI3K/AKT/mTOR通路活化参与曲妥珠单抗治疗耐药;另一方面,它还与雌激素受体信号通路交互激活,参与内分泌治疗继发耐药的发病机制。坦西莫司坦西莫司(temsirolimus)是第一个mTOR抑制剂,Ⅱ期临床试验证实坦西莫司联合来曲唑治疗转移性乳腺癌的疗效,研究结果表明,90名乳腺癌患者的临床获益率均大于75%。依维莫司依维莫司是mTOR靶蛋白的抑制剂,大量研究证明,依维莫司通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路活性,逆转芳香化酶抑制剂耐药。依维莫司联合曲妥珠单抗应用于HER-2阳性乳腺癌能够逆转曲妥珠单抗的耐药性,同时增强曲妥珠单抗的抗肿瘤活性。对于芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后晚期乳腺癌病人,换用其他内分泌药物联合依维莫司将成为逆转内分泌治疗耐药的新策略。2012年7月FDA批准依维莫斯用于治疗激素受体阳性、HER-2阴性绝经后晚期乳腺癌患者。针对CDK4/6抑制剂周期蛋白依赖性激酶4/6是一类丝氨酸/苏氨酸激酶,通过与细胞周期素D结合,从而调节细胞由G1期向S期转换。哌泊塞克雷哌泊塞克雷(palbociclib)是一种CDK4/6抑制剂,能够抑制CDK4/6,从而阻断肿瘤细胞增殖。Ⅱ期研究结果显示,哌泊塞克雷联合来曲唑对比单药来曲唑一线治疗绝经后ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌病人,PFS显著获益(20.2个月vs.10.2个月,P<0.001)。基于Ⅱ期试验取得的重大成果,2015年2月美国FDA加速批准了哌泊塞克雷联合来曲唑作为初始方案治疗绝经后ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌。针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂聚腺苷二磷酸核糖聚合酶通过影响DNA损伤修复,造成DNA损伤累积,最终诱导肿瘤细胞凋亡。在三阴性乳腺癌中,由于BRCA1/2常缺陷或突变,PARP抑制剂能抑制BRCA1/2介导的同源重组DNA修复,达到促进肿瘤细胞凋亡的目的,从而可增强放疗以及烷化剂和铂类化疗药物的疗效。目前,iniparib,veliparib和olaparib作为PARP抑制剂的代表均在进行相关的临床试验。其他新型的靶向药物氧化酶-2COX-2在大部分正常组织中不表达,但在多种恶性肿瘤中COX-2过表达。COX-2过表达与肿瘤的生长、增殖、HER-2过表达及患者无瘤生存期降低密切相关。此外有临床研究表明,COX-2抑制剂联合芳香化酶抑制剂药物效果优于单用芳香化酶抑制剂类药物。COX-2抑制剂作为新的治疗靶点,它的疗效还需要进一步的研究去证实。热休克蛋白热休克蛋白90是生物进化过程中一组高度保守的分子伴侣,在肿瘤发生、发展、预后过程中发挥重要作用,已成为新兴的抗肿瘤药物的作用靶点。Hsp90重要的蛋白激酶包括跨膜氨酸激酶受体HER-2、血管内皮生长因子受体、CDK4等。其中HER-2是HSP90最敏感的蛋白激酶,HSP90抑制剂有利于提高肿瘤药物治疗的敏感性。PD-1及PD-L1程序性死亡受体1及程序性死亡受体-配体1是参与肿瘤免疫逃逸的信号通路,目前有研究提示在三阴乳腺癌患者PD-L1表达阳性时,免疫治疗药物(如avelumab)可作为该类患者重要的治疗手段。

图片 1

针对肿瘤的特异性分子靶点设计的抗肿瘤治疗,具有特异性强、疗效明显、正常组织损伤少的优点。肿瘤分子靶向治疗主要包括信号传导通路抑制剂、生长因子及其受体抑制剂、新生血管生成抑制剂、单克隆抗体、细胞周期调控和基因治疗(反义癌基因寡核苷酸、抑癌基因和基因-病毒治疗)等方面。研究表明,肝细胞癌组织中表皮生长因子受体、血管内皮细胞生长因子受体、血小板源性生长因子受体和Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号传导通路均呈高表达,在HCC的发生、发展进程中起重要作用,因而是肝癌治疗的潜在分子靶点。信号传导通路主要包括细胞外因子(生长因子、细胞因子、肿瘤坏死因子等)、受体(酪氨酸激酶受体、G蛋白联接受体、黏附因子等)、联结蛋白、G蛋白、第二信使(cAMP、cGMP、DAG等)、胞内激酶(丝氨酸/苏氨酸激酶、PKA、PKC等)和核受体。目前已知最终的通路是酪氨酸激酶受体通路,几乎所有的生长因子刺激细胞增殖的信号以及大部分细胞因子的信号、抗原结合淋巴细胞表面受体诱发细胞各种反应,都离不开酪氨酸激酶受体。胞浆内的激酶大多是丝氨酸/苏氨酸激酶,与细胞生长关系最密切的是MAPK/ERK通路。在HCC中,配体EGF、肝细胞生长因子、PDGF、VEGF等其他因子通过激活MAPK通路使控制细胞增殖关键的c-fos和c-jun基因转录。EGFR通过结合酪氨酸激酶从而激活其活性并启动信号传导,最终使基因开始产生点突变、扩增以及增加配体和受体之间的作用。通过以上因子的共同作用激活肝细胞内MAPK通路有可能是导致HCC形成的关键原因。

宫颈癌是严重威胁女性健康与生命的最常见妇科恶性肿瘤[1],且绝大部分发生于发展中国家,发展中国家宫颈癌病例数占全球85%左右[2]。虽然宫颈癌的筛查已经较为完善,手术技巧、放疗设备以及化疗等治疗手段也已逐渐改进,但临床上对于晚期和复发型宫颈癌的治疗效果仍不满意,预后极差。随着现代分子生物学和基因组学的发展,靶向治疗方法已经成为治疗晚期或复发型宫颈癌的研究热点之一,并在宫颈癌的治疗中取得较好的临床疗效。靶向治疗即在细胞分子水平上针对已明确的致癌位点设计相应的治疗药物,药物进入体内,特异地选择致癌位点结合并发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞,从而达到提高疗效、减少毒副作用的目的,所以靶向治疗又被称为“生物导弹”。主要包括抗血管生成药物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly-(ADP-ribose)polymerase,PARP]宫颈癌靶向治疗研究进展,靶向药物治疗食道癌。抑制剂、免疫抑制剂及表皮生长因子(epithelial growth factor,EGF)受体阻断剂等。本文将对晚期和复发型宫颈癌的靶向治疗进行综述。

2 肝细胞癌分子靶向治疗的探索

1 抗血管生成治疗

EGFR抑制剂 EGFR是目前研究最多的分子靶点。许多肿瘤细胞有EGFR的表达或高表达,其往往预示侵袭性高、进展迅速、预后不良。EGFR与EGF结合后可促进细胞的分裂增殖,并可使正常细胞恶变,还可影响肿瘤血管及间质的生长,促进肿瘤的转移和复发。研究表明,HCC中存在EGFR的高表达,与肝癌的形成、发生和发展有密切的关系。因此EGFR可能成为HCC治疗的靶点。吉非替尼是选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂,近年实验研究表明,将吉非替尼作用于肝癌细胞,可阻止其生长,还能阻止基质金属蛋白酶MMP-9的生成,提示可抑制肝癌的转移。厄洛替尼是特异的EGFR酪氨酸激酶ATP竞争性抑制剂,体内外资料均表明其能选择性抑制EGF介导的肿瘤细胞增殖,具有显著的抑瘤活性。近期进行的临床Ⅱ期试验初步结果表明,厄洛替尼对部分HCC患者有一定疗效。

血管生成是肿瘤发展和转移的至关重要的过程[3]。主要是通过血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)激活细胞表面酪氨酸激酶受体(VEGFR-1、-2、-3),产生下游信号促使血管内皮细胞增殖、迁移、不成熟内皮细胞生长、血管通透性增加,并最终促进新血管的生成[4]。因此,靶向抗血管生成药物将可能阻断肿瘤的新血管形成过程,对于抑制肿瘤的生长具有十分重要的作用。

抗血管生成药物 恶性肿瘤的生长和转移与肿瘤区域的血管生成密切相关。肿瘤部位新生血管高表达肿瘤特有的VEGFR,因而可以作为血管靶向治疗的理想靶点。HCC组织VEGF呈高表达,并在肝癌的发生、发展进程中起重要作用。贝伐单抗通过特异性抑制恶性肿瘤中高表达的VEGFR阻断肿瘤的血液供应,使肿瘤不能在体内播散,临床初步应用提示,其对不能切除的局限性HCC有一定疗效。舒尼替尼通过同时抑制VEGFR和PDGFR双靶点来阻断肿瘤血管生成,抑制HCC增殖,临床应用表明,其可致HCC组织缺血坏死,肿瘤生长减慢,使患者生存期和疾病进展时间延长。我所在高转移人肝癌原位移植裸鼠模型上,用改进优化的噬菌体文库体内展示技术筛选出HCC肿瘤血管特异性靶向分子LCI-X7肽,可能在肝癌转移、复发诊断及靶向治疗等方面有较大的潜在应用价值。

贝伐单抗(Bevacizumab)是宫颈癌治疗中最常用的一种抗血管生成药物,其是一种人源化的VEGF-A单克隆抗体,可以防止VEGFR-1和VEGFR-2的激活,并阻断随后的细胞增殖[5]。贝伐单抗是首个被美国食品和药物管理局(FDA)批准的通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药。研究显示,贝伐单抗与化疗联合治疗复发型宫颈癌具有明显的抗癌效果。两项Ⅱ期临床试验应用贝伐单抗治疗复发型宫颈癌,第一项实验单用贝伐单抗治疗宫颈癌,试验组46例患者中有11例(23%)处于无进展生存期,5例(11%)有部分缓解,药物耐受性较好,但在药物毒性反应中,3级或4级血压升高发生率约15%,静脉栓塞发生率约11%[6];另一项实验是贝伐单抗与细胞毒性化疗药物(顺铂和拓扑替康)联合治疗,研究结果显示临床疗效较好,有效率是53%(中位生存期4.4个月),39%的患者处于稳定状态(中位生存期2.2个月),但此方法毒副作用也较为明显,大部分患者(56%~82%)都有3~4级的血液毒性[7]。表明贝伐单抗联合传统化疗治疗宫颈癌可提高抗癌疗效,但是毒副作用也较大。

基因靶向治疗药物 基因靶向治疗的探索目前主要处于实验研究阶段并已取得显著进展。有研究表明,针对EGFR的非病毒型基因导入系统可靶向性地与EGFR结合从而将目的基因转导入肿瘤细胞,在高转移人HCC裸鼠模型中显著抑制肝癌的生长,而肿瘤肝内播散及腹壁、腹腔淋巴结、肺转移均明显减少,表明EGFR介导的基因治疗有望在预防复发转移方面发挥作用。应用2’MOE修饰的反义stat3寡核苷酸能特异性抑制人HCC细胞stat3的表达,显著抑制高转移人肝癌细胞的生长、侵袭转移和血管生成,并明显延长荷瘤宿主的生存期。肿瘤基因-病毒治疗利用肿瘤增殖病毒在肿瘤细胞中的特异性增殖,高效表达抗肿瘤基因,其疗效明显优于单一的肿瘤增殖病毒治疗或传统的肿瘤基因治疗。利用甲胎蛋白启动子结合隔离子等基因转录调控元件,构建特异性针对表达AFP原发性肝癌细胞的溶瘤腺病毒载体,在体外细胞及动物体内肿瘤模型中均可特异性靶向杀伤肝癌细胞。利用基因重组技术构建人端粒酶逆转录酶启动子控制腺病毒E1A基因表达并携带内皮抑素基因的基因-病毒系统,能在端粒酶阳性的肝癌细胞中特异性增殖并高效表达内皮抑素基因,对肝癌生长具有很强的抑制作用。

舒尼替尼(Sunitinib)是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂,可有效抑制VEGFR、血小板源性生长因子受体、干细胞因子受体c-kit。一项Ⅱ期临床试验用舒尼替尼治疗晚期和转移性宫颈癌,结果单用舒尼替尼组中位无进展生存期为3.5个月,而联用放化疗治疗组中位无进展生存期为7.4个月,表明舒尼替尼联合传统放化疗可提高抗癌效果,而单用治疗则效果较差,并且毒副作用远高于其他抗血管生成药物[8]。

3 索拉非尼引领肝细胞癌分子靶向治疗的研发

帕唑帕尼(Pazopanib)和拉帕替尼(Lapatinib)可分别抑制VEGFR和EGF,为酪氨酸激酶抑制剂。在一项单用或联合治疗复发型宫颈癌的Ⅱ期临床试验中,联合治疗组由于不良反应多被停止,而帕唑帕尼单药治疗时的有效率较拉帕替尼明显(19%vs.9%),总生存期明显优于拉帕替尼(50.7周vs.37周),药物最常见毒性作用——腹泻的发生率相似(11%vs. 13%)[9]。使用帕唑帕尼治疗的患者中位总体生存期优于使用拉帕替尼治疗的患者[49.7周vs.44.1周,危险比(HR)=0.96,90%CI为0.71~1.30,P=0.407],表明帕唑帕尼在晚期宫颈癌中具有较好疗效,且安全性较佳[10]。

近年来尤为瞩目的进展是索拉非尼对HCC的靶向治疗。索拉非尼是一种多激酶抑制剂,一方面通过抑制RAF-1激酶和B-RAF激酶,从而抑制ERK的磷酸化进而抑制整个MAPK通路信号的传导,可达到抑制肿瘤细胞增殖作用的目的;另一方面还可抑制细胞表面VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR

西地尼布(Cediranib)是一种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。一项Ⅱ期临床试验中将其联合卡铂和紫杉醇治疗转移或复发型宫颈癌患者(CIRCCa),发现西地尼布治疗组的无进展生存期较安慰剂组明显延长(8.1个月vs.6.7个月,HR=0.58,80%CI为0.40~0.85,单侧P=0.032),但同时毒副作用也随之增加[腹泻(16%vs.3%)、高血压(34%vs.11%)、粒细胞减少性发热(16%vs.0)等][11]。

-β、FLT-3和c-KIT受体的自身磷酸化因而影响下游酪氨酸激酶活性,从而抑制肿瘤新生血管生成,所以,索拉非尼具有双重抑制MAPK信号传导通路的作用。

图片 2

索拉非尼治疗晚期HCC患者的Ⅱ期临床试验表明,35%的患者疾病稳定达4个月,中位总生存期为9.7个月。其中磷酸化ERK免疫染色阳性(提示Ras信号传导通路活化)患者的TTP为178天,而染色阴性者为46天。在欧美国家进行的国际多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验表明,索拉非尼治疗组与安慰剂组的中位OS期分别为10.7、7.9个月(P<0.001),中位TTP分别为5.5、2.8个月(P<0.001)。其后在以我国为主的亚太地区进行的同样的多中心随机双盲对照Ⅲ期临床试验证实,索拉非尼治疗组与安慰剂组的中位OS期分别为6.5、4.3个月,中位TTP分别为2.8、1.4个月(P<0.001)。这两项大规模多中心临床研究的患者病情不同(与欧美患者比较,亚太地区患者多为乙肝病毒感染、肿瘤多为多结节、病期更晚、肺转移更多),但二者取得基本一致的临床结果HCC患者的中位OS期分别延长44%和47%,TTP分别延长74%和73%,风险比相似(OS的HR分别为0.69和0.68,TTP的HR分别为0.58和0.57),严重不良反应的发生率也相似,主要为腹泻、手足皮肤反应、脱发等,且大多安全耐受。两项研究及其亚组分析比较显示,索拉非尼在不同人种、地域、肝病背景、病期及不同程度血管浸润和远处转移的HCC患者中均能取得相似疗效。索拉非尼是循证医学证实可延长HCC患者生存期的首个全身治疗药物。2008版美国国立综合癌症网络的指南推荐索拉非尼作为晚期HCC的一线治疗用药,欧洲药品管理局和美国食品药品管理局于2007年先后批准索拉非尼用于治疗无法手术切除的HCC。我国食品与药品监督管理局于2008年批准索拉非尼用于治疗无法手术切除或远处转移的HCC。目前正在进一步探索索拉非尼与其他抗肿瘤治疗的联合应用,包括与化疗药物或其他分子靶向药物联合治疗晚期HCC、与肝动脉化疗栓塞联合治疗中期HCC、以及根治性治疗(肝切除术或局部消融术)后辅助治疗预防复发等途径。

2 表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂

其他分子靶向药物如厄洛替尼和吉非替尼、舒尼替尼、依维莫司、贝伐单抗等治疗HCC的Ⅱ期临床研究也取得初步疗效。此外,一些新的分子靶向治疗药物即将进入临床试验。相信随着临床研究的深入,分子靶向治疗有望进一步提高疗效,为肝癌患者带来新的希望。

​EGFR是上皮细胞的基本信号通路,本身具有酪氨酸激酶活性,一旦与EGF组合可启动细胞核内的有关基因,从而促进细胞分裂增殖。EGFR抑制剂可阻碍EGFR与配体结合,抑制受体酪氨酸激酶磷酸化,并抑制肿瘤细胞的生长。EGFR抑制剂主要包括两大类:①EGFR的单克隆抗体,主要有西妥昔单抗(Cetuximab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)等;②EGFR酪氨酸激酶抑制剂,主要有吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)等。

小编推荐,死亡率高,在恶性肿瘤死亡顺位中仅次于胃、食道而居第三位;在部份地区的农村中则占第二位,仅次于胃癌。对于肝癌的预防,我们提倡三查二早。 [详情请看>>>>肝癌预防提倡三查两早]

西妥昔单抗是一种作用于EGFR的人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体,可特异性靶向EGFR,阻止其与配体结合,进而抑制酪氨酸激酶(TK)磷酸化作用,阻断细胞内信号转导,从而抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。de la Rochefordiere等[12]将西妥昔单抗与放化疗联合治疗晚期或复发型宫颈癌,结果显示联合用药的疗效更佳。Farley等[13]将西妥昔单抗联合顺铂治疗晚期和复发型宫颈癌,结果显示27%的患者获得临床缓解,中位无进展生存期3.91个月,总生存期为8.77个月。邓克红等[14]将西妥昔单抗与奈达铂联合使用,以观察宫颈癌HeLa细胞增殖影响,结果显示西妥昔单抗单药并不能抑制HeLa细胞增殖,且也与药物浓度、使用时间无相关性,而二者联合应用则使奈达铂抑制HeLa细胞作用明显增强,结论为西妥昔单抗可增强HeLa细胞对奈达铂化疗的敏感性。

防癌健康饮食四法则 乳腺癌逼近“80后”女性 五色药用蔬果帮忙防癌 2009国人防癌新行动! 不同癌症的蔬菜克星 充足睡眠有助女性抗癌 当心饮食中的致癌物 揭密易患癌症的十大人群 什么病最容易变成癌 远离癌症的九种生活习惯

吉非替尼可竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点,阻断其信号传递,抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化,促进细胞凋亡。研究表明,应用高剂量的吉非替尼对宫颈癌细胞增殖有显著的抑制效果,且吉非替尼联合应用放疗治疗晚期宫颈癌,可提高放疗对宫颈癌细胞放射的敏感性[15]。一项研究报道,在20例复发或转移性宫颈癌的治疗过程中联合吉非替尼250 mg/d治疗,与未用吉非替尼组对照,结果显示试验组患者的中位生存期较对照组提高了37.5%,仅1例患者出现了毒副反应,表明吉非替尼对复发性或转移性宫颈癌有较好的治疗效果[16]。

想了解更多肿瘤的相关知识,请点击>>>> 癌症频道

​埃罗替尼是一种小分子受体酪氨酸激酶可逆性抑制剂,其可竞争性结合受体酪氨酸激酶,阻断下游增殖信号的传导,抑制癌细胞的增殖活性。一项Ⅱ期临床试验联合应用埃罗替尼、顺铂同步放化疗治疗晚期宫颈癌,平均治疗时间为77 d,平均随访63.2个月,结果显示53例患者(95.1%)有临床缓解,3年累积生存率为82.3%,大部分患者对该项治疗耐受性良好,毒副作用不明显[17]。

图片 3

3 PARP抑制剂

PARP是一种单链DNA修复酶,可通过对DNA复制过程出现的单链损伤进行修复,具有保持染色体结构完整性、参与DNA损伤修复以及维持基因组稳定性等重要作用。PARP家族迄今有18种亚型,其中仅有6个可发挥DNA修复作用,而PARP-1和PARP-2则是目前研究最多的亚型。体内外研究证实PARP抑制剂可增强癌细胞放化疗的敏感性[18]。

奥拉帕尼(Olaparib)是一种强有效的PARP-1抑制剂,研究发现其对乳腺癌易感基因1/2(BRCA1/2)突变患者具有较好的疗效[19]。因此,其相关的多数临床研究均围绕BRCA1/2突变率比较高的恶性肿瘤(如卵巢癌、乳腺癌)中展开。

Kunos等[20]对另一种PARP抑制剂Veliparib和拓扑替康(Topotecan)在复发型或晚期宫颈癌的治疗进行了评估,该研究结果显示7%的患者有部分缓解,37%的患者处于疾病稳定期,中位无进展生存期是2个月,总生存期是8个月。在另一项治疗联合细胞毒性化疗的研究显示,29例患者处于疾病可控期,2例(6.9%)完全缓解和8例(27.6%)部分缓解,12例(41.4%)处于疾病稳定期[21]。虽然这两种治疗方案的临床治疗结果不尽如人意,但PARP抑制剂在宫颈癌的治疗中是否有更合适的方案(剂量、组合、患者数等)还需进一步探索。

4 免疫检查点抑制剂

免疫检查点即免疫抑制信号,可通过调节免疫反应的强度和广度,避免正常组织受到破坏。免疫检查点治疗就是通过共刺激或共抑制信号等一系列途径以调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)和程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)及配体PDL1是目前研究相对的免疫检查点分子。美国FDA批准的3种免疫检查点抑制剂就是靶向上述两种免疫检查点分子,即CTLA-4抑制剂Ipilimumab以及PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab。

Ipilimumab是一种可抑制CTLA-4活性的单克隆抗体,主要作用是帮助人体免疫系统识别、攻击黑色素瘤细胞,但因其毒副作用较大,学者们将目光转向了另一种免疫检查点抑制剂,即PD-1。PD-1是一种T细胞表面的重要抑制分子,其配体为PD-L1和PD-L2,主要在免疫应答过程的肿瘤微环境中发挥重要作用。一项研究将Ipilipumab联合放疗用于ⅠB2~ⅣA期患者的早期治疗评估药物的安全性和耐受性;其他癌症类型的研究报道,免疫检查点抑制剂联合疫苗治疗晚期或复发型宫颈癌可能更有效,能使T细胞活性增加,同时可防止病毒逃避免疫应答[22]。此外研究发现,CTLA-4抑制剂的不良反应相对比较严重,而PD-1抑制剂则相对较轻,且后者的疗效明显优于前者,而且比现存的化疗放疗效果更佳[23-25]。

与传统的细胞毒性化疗相比,免疫检查点抑制剂有独特的不良反应,可适当用作评估治疗相关的不良反应和有效性。免疫检查点抑制剂的不良反应称为免疫相关不良事件,主要包含自身免疫性表现。常见的几种免疫相关不良事件包括皮肤变化、腹泻、结肠炎、内分泌疾病;不常见的包括肺炎、淀粉酶和脂肪酶升高以及肾功能不全。治疗的一般原则包括对症支持治疗、糖皮质激素及免疫抑制剂[26-27]。

5 结语

​复发型和晚期宫颈癌的预后较差,化疗缓解率介于20%~36%之间,生存期小于1年[2,5]。贝伐单抗联合化疗已经提高了晚期或复发型宫颈癌的总体存活率。同时这一结果促进了其他靶向治疗的研究,包括抗血管生成药物和受体酪氨酸激酶抑制剂的应用。最近,PARP抑制剂成为靶向治疗恶性肿瘤研究中的热点,联合放化疗具有增敏效应。免疫检查点抑制剂的初步研究是有应用前景的,但目前仍然在探索中。这些研究将为复发型和晚期宫颈癌的治疗提供新的思路和依据,从而为达到延长患者生存期、改善生活质量的目标提供切实的可能。

​抗癌管家是专门帮助广大癌症患者提供前沿抗癌资讯的互助平台,现已开通患者交流群,欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。祝愿每个患者和家属都健康平安。抗癌管家-你身边的抗癌专家。

编辑:医学科学 本文来源:宫颈癌靶向治疗研究进展,靶向药物治疗食道癌

关键词: www.89677.co www.89677.co