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按细胞特性选疗法,专家告知

时间:2019-12-08 23:52来源:医学科学
对病情一知半解而延误医治,是肺癌患者最普遍的现象。香港大学一项亚太区肺癌认知调查,证实人们对肺癌的无知。通常,从轻微的干咳拖延到咳出血才去检查,确诊时已是肺癌的第

对病情一知半解而延误医治,是肺癌患者最普遍的现象。香港大学一项亚太区肺癌认知调查,证实人们对肺癌的无知。通常,从轻微的干咳拖延到咳出血才去检查,确诊时已是肺癌的第三或四期,癌细胞已扩散到其他器官。去年4月底,在泰国曼谷举行的肺癌治疗趋势研讨会中,香港大学社会科学研究中心发表了首次进行的“亚太区肺癌认知”调查,数据证实人们对肺癌的“无知”。在亚洲国家中,肺癌是中国大陆及香港、中国台湾、韩国、新加坡的头号杀手,可是人们却对这种致命癌症缺乏普遍的认识。上述研究调查显示:·70%的人没意识到肺癌是癌症致命的主因。·62%受访者只有少数,甚至不认识肺癌。·约80%低估或不知因肺癌夺命的比率。·超过50%的人不认识任何肺癌的症状。一知半解延误医治对病情一知半解而延误医治,是最普遍的现象。通常,从轻微的干咳拖延到咳出血才去检查,确诊时已是肺癌的第三或四期,癌细胞已扩散到其他器官,难以进行手术切除之余,即使是放射化疗的效果也不理想,而采用标靶治疗药物,暂时是控制治疗与提高存活率最有效的方法。肺癌第一期的5年存活率高达90%,第二期的存活率已降至50%,晚期则更低。肺癌已非“60岁吸烟者的专利”,在亚太地区的肺癌患者中,年轻的非吸烟女性患腺性肿瘤肺癌的比率逐渐上升,遗传基因、二手烟、空气污染等,都是可能加促的因素,而患者也容易因忽视症状而延医。肺癌第III或IV期,癌细胞已扩散到其他器官,无法接受根治性手术。常规的联合放、化疗的效果也不理想。肺癌症状与药物治疗肺癌出现的症状如持续咳嗽、咳血、气促、胸痛等,多数已代表肺部肿瘤扩散至可能影响其他器官的地步,显示非早期病情。现阶段只能说,及早戒烟、定期检查身体,是防范肺癌的方法。戒烟5年,患肺癌几率减半,戒烟16年以上,患肺癌几率跟不吸烟者一样。目前,医学界暂时知道的是,应用标靶治疗肺癌药“吉非替尼”(Gefitinib)时,曾吸烟的肺癌者的药物反应,远不如从不吸烟的肺癌患者。上述研讨会分析“吉非替尼”的“IDEAL”和“ISEL”的研究报告指出,非吸烟的亚裔“非小细胞”肺癌患者,对于药物的反应,相较于白人理想两三倍,有些病人甚至用药3年仍然存活。“IDEAL”:“吉非替尼”第二期临床研究显示,共有210名“非小细胞”肺癌患者参与,结果患者的平均生存中位数为7.6个月;1年后的生存率约30%。但是,参与研究的日本肺癌患者每日服用250克药物的组别中,平均生存中位数却显著增至13.8个月,1年后的生存率也增高至57%。“ISEL”:“吉非替尼”第三期临床研究显示,1692名曾进行化疗的晚期“非小细胞”肺癌病人参与,结果发现药物用在亚裔病人的效果较佳,较安慰剂组别的生存中位数5.1个月多出4个月;而从不吸烟者的肺癌病人,用药后的生存中位数也较安慰剂的组别增加2.8个月。肺癌细胞分两种:小细胞和非小细胞,后者占整体肺癌个案的大多数。癌细胞表面的“EGFR”与生长因子结合后,会刺激细胞受体入面的酵素“Tyrosine Kinase”,加速细胞的生长与分裂,而药物“吉非替尼”的功效,则在于抑制酵素发挥作用,制止细胞分裂。当中腺癌反应明显比其他肺癌理想,研究也证实,具有“EGFR”突变基因产生的表皮生长因子受体,对药物反应最为理想;而腺癌已找到两三个生物标记,可使细胞对药物反应更敏感。至于无“EGFR”突变基因的肺癌患者,用药后的良性反应的几率只有一两成。

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按病理组织学分,肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类。

确诊第4期肺癌等于「判死刑」?听到化疗就退避三舍,甚至认为做化疗不如等死?听闻标靶药是「神奇子弹」,免疫治疗又有「神功效」,肺癌病人是否毋须化疗?

李高峰 主任医师 教授

药理作用

小细胞肺癌和非小细胞肺癌的增殖和扩增情况完全不同,治疗上的措施也是不同的。

临牀肿瘤科专科医生提醒,晚期肺癌也有可能治癒,盲目相信道听涂说枉忧心,最重要是找出合适的个人化疗法。

云南省肿瘤医院 胸外科

吉非替尼由美国哈佛大学医学院最先研究,是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。

下面,"问上医"就为您详细介绍不同肺癌分型的特征,及治疗方法差异。

澳门威呢斯人有什么玩 2([email protected],明报製图)

吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长,抑制其血管生成。在体外,可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡,并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实,吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。

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问医生

曾:曾伟光(临牀肿瘤科专科医生),郑:郑志文

临床研究 两项大型的Ⅱ期临床研究评估了该品单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。患者的WHO体力状况评分为0-2,并且必须为既往化疗失败者 :

小细胞肺癌

5年存活率 = 0?

问:确诊第4期肺癌,等于「判死刑」?

曾:在20、30年前,若确诊第4期肺癌,无可否认等于判死刑,5年存活率几乎等于0。但现在即使癌症已多至5个扩散点,透过有效药物和局部治疗,包括手术、立体定位电疗,针对所有扩散点,清除所有癌细胞,最乐观的情况是三分之一病人可以治癒。所以,4期肺癌不一定无法根治, 不过如果已扩散到肝骨脑等重要器官,根治机会的确较低。

郑:现今肺癌的存活率提高了很多。以前晚期肺癌存活率以月计算,现在有新技术,新的化疗药、标靶药、免疫疗法,虽然未必能完全移除癌细胞,但靠用药物控制病情,病人能像普通人一样活着的时间较以前长。

IDEAL1(研究0016),既往接受了1或2个化疗方案,并且至少有一个包括铂类治疗(中位年龄为59.6岁[28-85岁] ;n=209)。

按细胞特性选疗法,专家告知。小细胞肺癌在显微镜下可观察到非常小的细胞,细胞形状表现为纺锤形或多边形。

化疗非想像般辛苦?

问:化疗太辛苦,一定拣标靶?

郑:治疗肺癌,离不开一般治疗癌症的準则。癌细胞是一些变异细胞,移除癌细胞,最简单办法就是手术切除,但肺部是人体重要器官,如果将肺部移除,人就不能生存,亦很难做肺移植。另外,当癌细胞接近重要组织,如大血管、大气管、神经线,亦很难将肿瘤完全切除,就要採用其他治疗方法。

不少癌症病人以为新疗法一定最好,但医生偏偏用最传统、最多副作用的化疗,为什么?因为不同治疗适合不同病人。其实不少病人接受化疗后,表示情况不如想像中坏,甚至笑言「原来没有什么大不了」。因为癌症治疗及支援的药物跟20年前不一样,所以如果医生建议化疗,病人不要抗拒。

曾:人们普遍认为化疗副作用多,但近年有不少新化疗药出现,副作用减少,有病人甚至没有掉头髮,加上辅助治疗进步,如现时的止呕药很有效,有病人可能呕一两次就会改善,所以现时接受化疗不是大众想像中那么辛苦。

烟民容易忽视咳嗽 逾月未好 小心肺癌作怪

IDEAL2(研究0039),既往接受了2个或以上化疗方案,该化疗方案包括同时或先后接受了铂类和多西紫即嫉闹瘟?中位年龄为61岁[30-84岁];n=216)。

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化疗投「毒」副作用多?

问:晚期肺癌有什么治疗选择?

曾:主要分为3类:化疗、标靶治疗和免疫治疗。化疗是最传统、历史最悠久的治疗方法,用「毒药」杀死癌细胞,但坏处是连正常细胞也一併杀死,副作用较多。

标靶治疗是近10至20年出现的新治疗方法,肺癌的癌细胞或有特定的基因突变,我们就用标靶药攻击这些突变基因,将癌细胞杀死或控制。因为是针对性攻击突变基因,所以正常细胞受影响较少,它的副作用是众多药物治疗中最小。

近5至10年,陆续有研究证明免疫治疗的功效,其药理与上述两种治疗大不相同。免疫治疗是用药物增加自身的免疫能力,从而用自己的免疫细胞去攻击癌细胞,副作用介乎于化疗和标靶治疗之间。研究发现,4期肺癌病人使用免疫治疗,约10至20%的病人存活2至5年。

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两个研究设计相似,均为双盲、平行组、多中心,评估了两个吉非替尼口服剂量 :250 mg/天和500 mg/天。患者被随机分配在这两个剂量组。在IDEAL1中主要研究终点为肿瘤客观缓解率,次要研究终点为疾病相关症状改善 ;在IDEAL2中主要研究终点为肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率(每周以LCS进行测定)。

小细胞肺癌发生癌变的通常是一些还没有分化成熟的小细胞,而且这些细胞多位于中央支气管附近,对放、化疗较敏感。但增殖速度非常快,易发生转移,确诊时很可能已经扩散。

免疫治疗「财务毒性」强?

问:各种治疗有什么副作用?

曾:化疗最常见的副作用是呕吐、脱髮、口腔溃疡、肚泻,白血球低容易受感染;少于1%的病人会因化疗而致命,这些个案大部分都是因为受感染导致。

标靶治疗最常见是身体出红斑,有些会影响心跳。标靶药分为特定性或多靶性,多靶性是多靶点攻击,即攻击多个突变基因,而使用多靶性标靶药会增加血压高、蛋白尿或血管栓塞等风险。

免疫治疗令病人疲倦、出红斑、肚泻等;较特别的副作用是自身免疫系统出问题,因治疗强化了免疫系统,或会「过龙」攻击正常细胞,常见有甲状腺分泌低和血糖高,可以服用补充剂解决。约有一成病人出现肺炎、肝炎等严重副作用,需要停止治疗。

不过,现时免疫治疗费用高昂,不是一般人能负担得到。我们开玩笑说,免疫治疗最主要toxicity,是financial toxicity。最基本药费约5万元3星期,1年约需100万元,一般建议做2年。

疗效结果 对于IDEAL1和IDEAL2疗效结果的总结见下表。不考虑WHO体力状况评分(0,1或2)和既往接受的化疗次数,两个研究中得到的肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率结果相似。大多数患者肿瘤客观缓解发生于治疗的第1个月,少部分患者的客观缓解可迟至治疗的第4个月发生。

所以小细胞肺癌可进行手术的机会少,且预后差,是恶性程度最高的一种肺癌,约占肺癌的15%,多见于男性吸烟患者。

基因突变首选标靶?

问:化疗、标靶治疗和免疫治疗,根据什么準则选择?

曾:医生会根据癌细胞特性,建议适合病人的个人化治疗。

同样是晚期肺癌,A病人和B病人的治疗方案可能完全不同,因为治疗方案取决于癌细胞的特性,所以病人要抽取组织化验,接受分子测试,检测癌细胞有没有针对性的基因突变及PD-L1蛋白水平。若有基因突变,首选标靶治疗,因为疗效最高,副作用少。

找不到突变基因,就考虑化疗或免疫治疗。选择免疫治疗与否,取决于PD-L1水平,若PD-L1高于50%,预计病人对于免疫治疗反应较理想。若PD-L1水平是1%至50%,会建议病人同时接受免疫治疗和化疗,综合治疗的效果较佳。若病人指数小于1%,就建议接受化疗。

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文:李欣敏

插图:杜思頴

编辑:林晓慧

电邮:[email protected]

a 在IDEAL1试验中,无论是250 mg还是500 mg,日本患者的客观缓解率要比非日本患者的高(250 mg为27.5%:9.6%,500 mg为27.5%:11.1%),未调整的比值比(两组合并)为3.27,p=0.002。在多变量分析时,调整了性别,组织学和身体状况后,这一差异不再有统计学意义(调整后的比值比为2.13,p=0.068)。

小细胞肺癌与其他类型肺癌完全不同,它是一种全身性疾病,目前没有发现有效的驱动基因,也就无法进行分子靶向治疗。

b 基于症状改善可评估人群(250 mg,n=67;500 mg,n=73)。

目前的主要治疗方案:一经发现,同步进行放、化疗。上述一线治疗方案后,患者可获得相对较短的癌症无进展期,之后很多病人需要进行二线化疗。而一旦出现多药耐药性,小细胞肺癌的治疗就会陷入无药可用的绝境。

+ 数据截止时仍在继续。

预后状况:较差。

FACT-L肺癌患者生活质量测定量表。

适宜的靶向药:目前尚无。

NC未计算。

澳门威呢斯人有什么玩,适宜的免疫疗法:目前尚无。

PFS无进展生存。

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安全性 该品的安全性情况在两项研究中是相似的,不良事件的发生率和严重程度呈剂量相关性(见"不良反应")。

非小细胞肺癌

结论 临床研究资料证明局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者以该品进行治疗可达到持续的客观缓解。

非小细胞肺癌发生癌变的通常是分化成熟的大一点的细胞,具体有可分为鳞癌、腺癌和大细胞癌。

在中国进行的临床研究 在中国的5个临床研究基地中进行了临床研究,以评估吉非替尼片250 mg/日在既往接受过化学治疗的非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。

它们被归为一类主要是因为其生长模式相似,治疗措施也有类似之处。

共有159名受试者至少服用了一次吉非替尼片250 mg,受试者的人口学和疾病特征情况如下 :

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男性91人(57.2),女性68人(42.8) ;

鳞癌

年龄均数(标准差)为56.5岁(11.3),中位数为57岁,范围(最小值,最大值)在31.0-84.0岁。

鳞癌多是由中央支气管附近的细胞发生癌变引起,约占肺癌的30%,是和吸烟相关性最高的肺癌类型,发病患者多是中老年男性。

年龄组情况 :18-60岁组有91人(57.2%),60-70岁组有46人(28.9%),70岁以上组有22人(13.8%)。

肺鳞癌对放、化疗相对敏感,癌细胞进展相对缓慢,手术机会多,预后相对较好。此外,尽管肺鳞癌尚无特别有效的靶向药物,但肺鳞癌对免疫疗法敏感,治疗会取得意想不到的效果。

吸烟状况 :不吸烟者有90人(56.6%),曾吸烟者有37人(23.3%),偶尔吸烟者有3人(1.9%),经常吸烟者有29人(18.2%)。

目前的主要治疗方案:符合手术指征的,首选手术根治性治疗。不符合手术指征的,首选放疗或者同步放化疗。如果病灶较大,先化疗后再进行放疗,避免放疗范围过大引起肺损伤。

组织学分型 :鳞癌有29人(18.2%),腺癌有105人(66%),未分化癌有5人(3.1%),大细胞癌有1人(0.6%),腺鳞癌有7人(4.4%),细支气管肺泡癌(BAC)有12人(7.5%)。

预后状况:相对乐观。

入选时非小细胞肺癌状态 :局部晚期MO有26人(16.4%),转移性M1有133人(83.6%)。

适宜的靶向药:目前尚无。

WHO体力状况 :0分有23人(14.5%),1分有101人(63.5%),2分有34人(21.4%),3分有1人(0.6%)。

适宜的免疫疗法:放化疗失败的病人,应用免疫疗法,20%的病人可达到肿瘤缩小甚至长期生存的效果。目前,联合免疫疗法和化疗效果明显。PD1抑制剂纳武单抗、帕博单抗已在中国上市。

其中在入选前曾接受过1个化疗方案治疗的受试者有75名(47.2%),2个及3个以上(含3个)化疗方案治疗的受试者分别为50名(31.4%)和34名(21.4%)。对于159名受试者(意向性治疗人群集)进行了有效性分析。

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以下为疗效总结 :

大细胞癌

客观缓解率为27.0%,

约占肺癌的5%,发生癌变的细胞体积相对较大,但分化程度低,生长和扩散速度快,容易发生转移,增加了治疗难度,且预后效果较差。

95%可信区间为20.3-34.7%,

目前的主要治疗方案:早期病变以手术为主的综合治疗,根治切除是治疗的关键。中晚期病变以化疗、放疗为主的综合治疗模式。

中位PFS为97天,

预后状况:预后最差,恶性程度高。大细胞肺癌术后的5年生存率仅为26.7%~30%,Ⅲ期以上患者几乎为零。

95%可信区间为67-120天,

适宜的靶向药:目前没有特别有效的靶向药物。

中位生存期为11.1月(生存期数据截止至2004年11月22日)。

适宜的免疫疗法:目前尚无。

在不同治疗亚组中客观缓解率显示有一定的差异性(根据入组时基线特征进行分组,受试者的客观缓解率情况如下表,类似的差异性同样见于其他国际临床研究。尽管在某些亚组的受试者数不够多,但吉非替尼对这些受试者的效果和预期的相一致。

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安全性 吉非替尼的总体耐受性良好。大部分不良事件为轻度,无需处理。超过10%的受试者报告的不良事件为皮疹(44.0%)、皮肤瘙痒(15.7%)和腹泻(11.3%)。所出现的不良事件严重程度及发生频率与在其他临床研究中观察到的相一致。

腺癌

肺腺癌多是由周围支气管负责分泌黏蛋白的细胞发生癌变引起。约占肺癌的50%。如果是不吸烟的女性患者,几乎全部都是腺癌。

肺腺癌的进展速度相对较慢(倍增时间约为120天)。肺腺癌的预后主要取决于是否存在特定的基因突变。有EGFR、ALK、ROS1突变的肺腺癌患者,目前存在较多靶向药物,预后相对较好。

目前的主要治疗方案:早期病变以手术为主的综合治疗,根治切除是治疗的关键。中晚期病变以化疗、放疗、靶向治疗为主的综合治疗模式。

预后状况:相对较乐观。

适宜的靶向药:肺腺癌是目前可用靶向药物最多的癌种。较为常见的突变基因是EGFR、ALK、cMET、ROS1、HER2、KRAS等。亚裔非吸烟女性患者EGFR基因突变概率高达50%,可选用的药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,ALK突变可以选用的靶向药物有克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼等。

适宜的免疫疗法:免疫检查点抑制剂。

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