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昂科益肿瘤分子诊断产品上市,肺腺癌有可能转

时间:2019-10-07 04:03来源:医学科学
靶向治疗因精准作用于致癌位点而被称为“生物导弹”。然而,有时候疗效显著的“生物导弹”突然控制不住癌症,成了“哑炮”?有时候,明明都瞄准了靶点,“生物导弹”却不起作

靶向治疗因精准作用于致癌位点而被称为“生物导弹”。然而,有时候疗效显著的“生物导弹”突然控制不住癌症,成了“哑炮”?有时候,明明都瞄准了靶点,“生物导弹”却不起作用?当靶向治疗遭遇耐药问题时,我们该怎么办呢?原发耐药和继发耐药知己知彼,百战不殆。首先,需要了解肿瘤的耐药类型。肿瘤的耐药类型有两种:原发耐药和继发耐药。原发性耐药指的是应用分子靶向药物治疗后病情未得到缓解,即无效。例如应用吉非替尼治疗非小细胞肺癌患者未显示出预期的治疗效果,表明该患者存在对于吉非替尼的原发耐药。原因可以是肿瘤中没有药物靶标,或本身带有耐药突变,如EGFR20号外显子插入突变或KRAS突变;或虽然EGFR靶标阳性,但丰度很低,不是肿瘤发生的主要原因。将肿瘤细胞比喻成一个不会游泳的人,靶向药物比喻成水,不会游泳的人下水会溺死,但是,当他带上游泳圈(如KRAS突变或EGFR20号外显子插入突变等)时,他就不怕水了。继发性耐药指的是开始服用靶向药物时是有效的,但经过一段时间,肿瘤疾病又进展了。例如非小细胞肺癌患者接受吉非替尼治疗完全缓解后在1年后复发。典型的例子就是EGFRT790M突变导致的耐药,此时,该患者已经不适合吉非替尼这样第一代EGFR-TKI治疗了。就像一个不会游泳的人下水会溺死,但是,他在水中挣扎着却最终学会了游泳(获得新突变,如EGFRT790M)。道高一尺魔高一丈大量的临床研究表明,靶向药物治疗使用一年左右,大部分患者不可避免的产生耐药。以非小细胞肺癌为例,EGFR突变患者在使用吉非替尼治疗一年后,出现了T790M耐药,接着使用针对T790M耐药的奥希替尼治疗,随后患者又可能出现C797S/L798I突变导致的耐药。相应地,科学家为了解决靶向治疗耐药问题,也在不断地开发新一代的靶向药物。肿瘤的耐药问题是一个不断与靶向药物“抗争”和自我“进化”的过程。这个过程就像杀毒软件和木马病毒一样,结果往往是道高一尺魔高一丈,双方不断地升级、抗争……肿瘤的耐药检测基因检测的对象可以分为两大类:组织和体液,对应的检测技术可以分为组织活检和液体活检两大类。组织活检:通过检测肿瘤组织样本来分析肿瘤细胞的基因突变状态。经典的检测方法,临床应用基础好。首先要获得组织样本,包含手术过程中肿瘤组织样本和穿刺活检样本。面对复发性肿瘤一般并不合适手术或穿刺,比如脑转移。同时,手术或穿刺存在手术风险,无法反复多次取样液体活检:通过对血液中的游离肿瘤DNA、循环肿瘤细胞或外泌体等来分析肿瘤细胞的基因突变状态。新兴的检测技术,目前主流的策略是分析血液中游离的肿瘤DNA无需手术和穿刺,仅需采集外周血即可,风险低,可反复取样组织活检和液体活检就像唐氏筛查的“羊水穿刺”和“无创筛查”。两者各有优缺点。对于耐药监测中需要反复取样监测的情况,液体活检无疑解决了组织活检重复取样困难的问题。因此,液体活检在实时监控肿瘤突变,及早发现耐药突变方面具有重要的应用价值。液体活检技术知多少在肿瘤靶向治疗的耐药监测中,液体活检扮演着重要的角色,其中ctDNA检测技术是目前主流的也是较为成熟的检测技术。根据液体活检专家共识,ctDNA检测的技术主要有ARMS技术(包括Super-ARMS)、第二代测序和数字PCR(ddPCR,包括BEAMing技术)。ARMS技术:目前欧盟及中国CFDA批准用于临床的血液检测方法,更是血液EGFR突变检测专家共识推荐的技术。检测已知突变,检测通量有限具有简便快速,特异性好,技术普及度高等特点,非常适合医院广泛开展。Super-ARMS是ARMS技术的升级版,敏感度进一步提高。NGS技术:在肿瘤耐药突变的监测与研究等领域有很大的应用潜力。可检测未知突变且检测基因数量不受限,在检测灵敏度方面亦有潜力可以挖掘。专业要求高,有待技术标准化、规范化,信息解读难,检测时间长,费用高。尚无产品获批应用于临床检测。数字PCR技术:适合于血液检测的高灵敏度检测技术。检测已知突变,检测通量较低,且不能检测融合变异;具有极高的敏感性,可绝对定量;尚无产品获批应用于临床检测。原则上,每次肿瘤出现耐药或者是肿瘤复发都需要重新进行一次基因检测,在技术选择上,ARMS、NGS、数字PCR技术各有千秋,不同的技术选择代表着不同的诉求和结果。就像男人和女人购买一条裤子,男人(如ARMS、数字PCR)目标明确,针对需求直接到卖裤子的商店买(直接检测已知的可指导治疗的耐药突变),这种方式时间短,花费少,结果明确。女人先把整个商场逛一圈,最终除了裤子,还买了鞋子、衣服等(除了已知的突变外,还能找到其他未知的突变。这种方式时间长、花费多,可能会买些没有用的东西。基因检测和肿瘤治疗相结合已成为肿瘤管理的新常态肿瘤的耐药突变是一个永恒的话题,与肿瘤的抗争也是一个不断调整战略的过程,而战略的调整依赖于基因检测。基因检测技术就像探照灯一样,识别肿瘤基因特征,为肿瘤治疗方案的制定指明方向。其中液体活检技术的发展为肿瘤的耐药检测带来了新的曙光,为肿瘤治疗实现向慢性病管理的模式转变带来了新希望。总之,无论在肿瘤的哪个阶段,都需要及时进行基因检测,基因检测与肿瘤治疗相结合的模式已成为目前肿瘤管理的新常态。然而,众多病友对于基因检测和靶向药还是一知半解,尽管我们也发了几次这方面的知识,但是圈子里依然有很多病友在问,为此,拜托大家花几分钟帮忙填一下以下问卷,方便我们之后更有针对性地为大家推送基因检测和靶向药方面的文章,如果您有任何关于这方面的想法或需求,可以给我们留言,感谢

颈部淋巴结是鳞状细胞癌,那么肺部原发是否还是肺腺癌,最初患者就是肺腺癌和肺鳞癌的混合型癌种类型,只是穿刺取样的样本小,而误判为纯的肺腺癌?

ctDNA肿瘤检测产品获批,开启肿瘤基因检测新领域

昂科益依赖于高通量测序技术和早先公布的cSMART血浆游离DNA富集专利技术。cSMART有别于常见的DNA扩增和捕获技术,它能确保血浆游离DNA的高效富集,并对其进行精确的绝对定量,之前已成功用于无创胎儿单基因病检测。因此,昂科益无创式检测能够克服组织活检获取样本方法的弊端,还能解决组织样本肿瘤异质性难题,准确获得全面的肿瘤驱动基因突变信息,为靶向治疗提供可靠的分子诊断依据。此外,昂科益另一大优势在于可对肿瘤驱动基因突变比例进行绝对定量,这将有望实现肿瘤治疗疗效的动态监测。

在患者后续的治疗过程中,很多的科普平台都提倡不进行穿刺,进行液体活检可以达到较好的检出率,最重要的是抽一管静脉血,对患者几乎是无创伤的。

    从技术角度看,Super-ARMS方法在市场上已经有较高的客户基础

贝瑞和康作为基因测序行业的领导者,始终致力于开发基于高通量测序技术的无创式临床检测项目。此次将cSMART技术成功应用于无创肿瘤驱动基因突变检测,实现了高通量测序技术进行无创肿瘤基因检测的临床转化。贝瑞和康还将针对其他肿瘤推出全新的检测服务,使肿瘤患者能够从靶向治疗中获得最大收益,同时为临床持续不断的输送精准的基因检测创新项目。

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    从临床反馈的情况来看,ARMS方法用于液体活检已经在肿瘤医生人群中享有较高知名度。Super-ARMS?技术具有简便、快速、准确、易普及,且灵敏度高达0.2%的优点,是血液EGFR基因突变检测的最优选择。未来随着公司血液ctDNANGS方法的上市,将在多基因检测领域进一步扩展和补充。

然而,对发生耐药的患者再次组织活检取样往往很难进行。无创肿瘤基因检测能够避免再次活检,同时还可有效克服肿瘤异质性的影响,特别适用于甄别T790M一类的继发性耐药突变。此外,临床上进行疗效监测主要依靠影像学检查,当发现肿瘤组织体积增大或新转移灶发生时,才能判断患者发生了耐药,而此时很可能距发生耐药突变已有较长时间,从而失去最佳治疗时机。因此,无创的血液样本的基因检测可以实时取样,动态监测疾病进展,第一时间发现继发性耐药突变,提早调整治疗方案。此前,贝瑞和康已经与北京医院展开相关临床试验,初步取得令人满意的临床试验数据,显示了良好的临床应用前景。

因此癌度提醒病友,在基于基因检测结果进行靶向治疗时,如果效果一直不是很理想,那么则建议取转移灶或者增大的原发病灶进行细胞学染色,或者使用组织样本进行再次检测基因突变。也就是对于癌症这个疾病,从来没有一个什么所谓的高大上的技术可以给我们所有的真相,我们只能尽可能使用合适的方法逼近真相,进而选择最合适的治疗方式,获得对肿瘤的较好的控制。

    血液ctDNA检测市场空间大,Super-ARMS?EGFR获批巩固市场领先地位

肿瘤是一类多基因病,已知140余种基因与肿瘤发生密切相关,一个典型的肿瘤细胞携带2-8种基因突变。针对特定基因突变的肿瘤进行靶向药物治疗是国际公认的最有效的肿瘤治疗手段之一。肺癌的发病率和致死率一直以来位居首位,其中85%为非小细胞肺癌。目前,针对非小细胞肺癌可供临床治疗使用的靶向药物日渐增多,以第三代EGFRTKI药物为例,如,阿斯利康公司的AZD9291以及Clovis公司的Rociletinib,临床试验证明这两种靶向药对于EGFRT790M突变阳性的非小细胞肺癌患者具有很高的有效性。

亚型转化:也就是原本诊断的时候是某一种肿瘤亚型,但是经过一段时间的治疗后,转变成了其他的肿瘤亚型,如本例中的肺腺癌转变成为了肺鳞癌。

    与此同时,2018年1月21日,由广东省人民医院吴一龙教授牵头组织修订的《非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识2018版》在深圳发布,共识指出EGFR基因突变检测贯穿肺癌初诊时的EGFR突变筛查、EGFR-TKIs治疗过程中的突变监测、T790M耐药突变检测及奥希替尼耐药后检测的全过程指出血液EGFR突变检测技术的发展将使EGFR突变检测更加快速、简便、普及,使用药过程监测和T790M耐药检测的临床应用更加广泛。

昂科益非小细胞肺癌的肿瘤驱动基因突变检测为无创式检测,即以患者血液为样本,对外周血中的循环肿瘤DNA(CirculatingTumorDNA,ctDNA)进行检测来确定肿瘤相关驱动基因突变。其检测涵盖EGFR、KRAS、BRAF、ALK、HER2和TP53基因突变,可用于非小细胞肺癌常用靶向药物(如,吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼、威罗菲尼、曲妥珠单抗等)的指导用药。

这个患者的有效时间仅有6个月,不算是特别长。而且本篇文献中患者停止了阿法替尼的治疗,改用铂联合长春新碱化疗。

    根据公司历年来产品销售情况测算,2016年公司EGFR产品销售金额为1.19亿元,2017年预计将达到1.6亿元,同时公司占整体市场份额约30%,总体市场规模约为5亿元;血液样本的EGFR基因检测,一方面可以进一步扩展组织样本基础上不方便检测的人群,提升EGFR基因检测普及率,另一方面,由于血液样本易于采集,在患者初次使用TIK类靶向药物前后都可以检测,市场容量我们预计至少是现有EGFR基因检测的两倍,预计总体规模将超过10亿元。同时,阿斯利康公司泰瑞莎(奥希替尼)上市9个月来,国内销售已突破5亿元,按照其宣布的1.7万元/月的用药金额计算,预计国内使用人群已超过6000人,2018年使用人数预计仍将加速增长,使得Super-ARMS?EGFR产品患者基础非常广泛。

EGFR基因的T790M是引起第一代EGFRTKI药物耐药的重要基因突变,以厄洛替尼或吉非替尼治疗的非小细胞肺癌患者中约50%耐药由T790M突变引起,这类患者可以从第三代EGFRTKI治疗中获益。通过分子诊断将这类患者从人群中筛选出来,是提高靶向治疗有效性的前提。

基于以上检测结果,停止了阿法替尼治疗,改变使用铂联合长春新碱治疗,截止作者发稿时,患者病情稳定,获得了控制。

    3.EGFR基因检测产品大幅降价风险

贝瑞和康:昂科益肿瘤分子诊断产品上市 北京贝瑞和康生物技术有限公司自主研发的昂科益肿瘤分子诊断产品已正式上市。首款发布的产品是针对非小细胞肺癌的无创肿瘤驱动基因突变检测,这意味着贝瑞和康在高通量测序技术肿瘤临床转化领域取得进一步进展。

液体活检,也就是通过抽血检测肿瘤的基因突变无疑是一个进步,而且我们也都知道穿刺活检,对患者是有创伤的。我之前写的一个小说《癌战》专门论述了男主角在穿刺活检取样时,导致了严重的气胸。甚至部分患者还导致了严重的出血。

    血液标本的EGFR基因检测具有明确的临床需求

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    液体活检ctDNA检测功能强大,临床价值突出

而且很多时候我们通过外周血也可以检测到耐药的突变,如在第一代EGFR TKI耐药时,检测到了T790M等,但有时我们按照这个突变来使用对应的靶向药物,却没有产生预期的疗效,这究竟是为什么呢?

    1.ctDNA产品市场推广不达预期

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    组织和血液样本的EGFR检测与TIK类药物使用密切相关。最早出现的肺癌靶向药物被称为第一代靶向治疗药物,包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。这些药物与靶点的结合并不牢固,被称为可逆的靶向药物;而以阿法替尼为代表的二代靶向治疗药物会不可逆地与靶点结合,永久地锁住靶点,与一代相比作用靶点更加广泛;一代和二代而三代靶向药物(奥希替尼)是作用于一代或者二代靶向药物发生耐药的特定基因突变(T790M),具有高度的特定基因突变选择性。

图:转移的颈部淋巴结确定是亚型转化为鳞癌,存在PIK3CA基因突变

    随着2017年3月阿斯利康公司的泰瑞莎(奥希替尼,AZ9291)在国内上市,针对EGFR基因T790M突变的血液ctDNA肿瘤基因检测就尤为迫切。早在2010年11月,艾德生物就已与阿斯利康(AstraZeneca)签订了靶向药物个体化医疗基因突变检测战略合作协议,此次Super-ARMS?EGFR成为我国首个以伴随诊断标准审评的基因检测产品。

首先给大家阐释本篇文章的这些名词

    盈利预测

癌度编译这个案例主要是想去阐明一个问题是肿瘤的复杂性,肿瘤本身的异质性,不只是表现在基因突变的变化,肿瘤亚型转化也是一个问题。

    风险提示

即便如此,确诊时取样仍然是必要的,一个是需要进行细胞学检查确定肿瘤亚型,其次是进行基因检测,看是否可以进行靶向治疗。

    以血液样本的ctDNA肿瘤EGFR基因检测,预计市场空间将超过10亿

今天的案例中,癌度为大家解读一篇文献报道,也就是虽然可以检测到耐药的基因突变,但其实组织的细胞学诊断发现,肿瘤的亚型发生转化。TKI耐药病情进展,肺腺癌转成肺鳞癌

    公司于2010年11月获批国内第一款EGFR基因检测试剂盒,主要用于组织样本检测。近7年来经过不懈推广,2017年公司EGFR基因检测市场占有率超过30%,预计超过10万例。此次Super-ARMS?EGFR获批,用于血液样本检测,可在一代EGFR组织标本检测基础上扩展病人数量,并可重复检测,市场空间大大提升,进一步巩固市场领先优势。

一名67岁的女性患者因咳嗽就医,在2015年11月经CT诊断为肺部占位病变。经过穿刺活检,基因检测发现是EGFR基因19外显子缺失突变。细胞学检查的H&E染色发现肿瘤细胞具有微血管和大血管的分泌性外观特点,免疫染色显示强的TTF1阳性信号,而P63染色为阴性,肿瘤细胞形态学和免疫细胞化学特征是肺腺癌。

    4.肿瘤新的治疗药物和治疗方式对现有基因检测产品需求的减少。

对转移的淋巴结病灶穿刺取样,细胞学检查显示强烈的P63阳性,而TTF1为阴性,确定是鳞状细胞癌。对转移病灶取样做的基因检测结果表明是PIK3CA检测表明是E542K突变(突变频率38.1%)。

    我国每年新发肺癌病人近70万,其中约85%为非小细胞肺癌(NSCLC),2011NCCN中文版推荐所有NSCLC患者进行EGFR基因检测。长期以来,受限于肿瘤组织标本获取的复杂性和不可重复性,我国NSCLC患者中EGFR基因检测普及率预计低于50%。此次Super-ARMS?EGFR伴随诊断试剂的获批,是首款以血液样本为检测对象的肿瘤基因检测产品,将为靶向药物的精准使用提供更为方便的检测工具,是具有里程碑意义的重要事件。

检测的技术有二代基因测序(NGS,高通量测序),还有数字PCR、ARMSPCR等,相比而言,二代测序可以同时检测很多基因的突变情况,但是灵敏度会低一些。而数字PCR和ArmsPCR灵敏度高,但只能检测有限基因的有限位点,数字PCR的灵敏度在万分之一。

    2.ctDNA二代测序产品获批进度不达预期

EGFR基因T790M:是指EGFR蛋白的790位氨基酸的一个置换突变,该突变导致肺癌患者对第一代EGFR靶向药物耐药,但可以对第三代EGFR靶向药物敏感。

    液体活检作为体外诊断的一个分支,是利用血液、尿液等人体体液作为样本来源检测、获取相关疾病信息的技术。早在2009年SCI上就有文章报道ctDNA检测在肿瘤临床治疗中的应用,与传统的组织检测相比有着副作用小、非侵入式、可重复取样等众多优势。临床医生可以通过检测血液中的肿瘤细胞数、ctDNA等生物标志物监测肿瘤对治疗的反应,预测肿瘤复发。当前临床主要用途在与靶向药物的伴随诊断,国内已有数10家公司通过外送样本或科研合作的方式开展ctDNA的肿瘤基因检测,艾德生物的Super-ARMS?EGFR产品获批,成为国内第一个可以在规范途径下开展销售和使用的产品。

肿瘤的异质性

    艾德生物是国内肿瘤基因检测领域领军企业,在肿瘤基因检测领域持续领先国内同行,同时以直销为主的业务模式对销售增长具有较强的可控性,未来随着ctDNA二代测序产品获批,公司竞争力将进一步加强。预计2017-2019年盈利分别为0.97亿、1.37亿和2.11亿,同比增长44%、41%和54%,当前股价对应2017-2019市盈率分别为71、50和32倍,考虑到公司在肿瘤基因检测领域的龙头地位,我们首次给予增持评级。

酪氨酸激酶抑制剂:一类可以抑制酪氨酸激酶活性的化合物,如肺癌的EGFR TKI,是指抑制肺癌中EGFR突变导致酪氨酸激酶活性过度活化的化合物,如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。

细胞学检查:通过活检取样,在显微镜下观察癌细胞的形状,对特殊燃料的染色情况。由于肺腺癌、肺鳞癌、小细胞肺癌的细胞形状不同,因此可在显微镜下观察癌细胞的形状、染色情况进行区分。

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液体活检:也就是通过抽静脉血来检测血液里肿瘤细胞裂解释放的DNA片段,来了解肿瘤的突变情况,进而来判断如何选择靶向药物。

那么这里有几个问题,癌度与大家一起探讨和思考一下,如您对这几个问题有新的思考,也欢迎留言参与。

这里要解决这个问题,只能是再次对肺部原发病灶进行再次穿刺活检诊断。而且最好是多个位点的取样才好。患者使用了阿法替尼治疗6个月,文献没有报道出现颈部淋巴结转移灶的时候,原发灶的控制情况,是目前稳定状态,还是病灶增大了,或者是缩小了。如果原发病灶被阿法替尼控制的很好,停止阿法替尼治疗是否合适?患者使用颈部淋巴结转移灶做的病历细胞学染色和基因检测,为PIK3CA基因突变,那么这个耐药的转移灶是因为PIK3CA的这个耐药突变而对阿法替尼耐药长起来的,还是因为肿瘤亚型转化,腺癌变成了鳞癌而长起来的呢?如果患者使用外周血做基因检测,假设检测结果很好,也检测出来了PIK3CA基因E542K突变,当然因为穿刺取样没有病理细胞学结果,按照基因检测报告解读的逻辑,是会推理使用阿法替尼联合PIK3CA下游的mTOR抑制剂联合治疗,也就是阿法替尼联合依维莫司、替西罗莫司治疗,这种治疗会不会有好的结果,至少控制住病情呢?

PIK3CA p.E542K:PIK3CA基因位于EGFR基因下游,是指PIK3CA基因的542位氨基酸发生的一个置换突变,该突变导致EGFR靶点的靶向药物耐药,不管是第一代、第三代都耐药,需要同时联合PIK3CA的靶向药物,才可能联合控制。背景

基于以上的诊断结果,患者开始使用EGFR靶点靶向药物阿法替尼治疗,每天一次,计量为40mg,治疗至6个月后。患者开始出现耐药,右颈淋巴结增大,超声检查初步确定为转移灶。

图:初次诊断为肺部占位,细胞学诊断为肺腺癌,EGFR基因19外显子缺失突变

编辑:医学科学 本文来源:昂科益肿瘤分子诊断产品上市,肺腺癌有可能转

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