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【澳门威尼斯网址】TKI肺癌治疗纵览,TKI获得性

时间:2019-11-05 09:34来源:医学科学
肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,约占所有癌症死因的三分之一,其中NSCLC占全部肺癌的80%左右。据统计,中国每年新发73万肺癌患者中,约85%属于非小细胞肺癌,约

肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,约占所有癌症死因的三分之一,其中NSCLC占全部肺癌的80%左右。据统计,中国每年新发73万肺癌患者中,约85%属于非小细胞肺癌,约有25%-50%的NSCLC患者存在EGFR突变。 EGFR-TKI是最先被成功开发成为靶向治疗的抗肿瘤药物之一。EGFR在近80%的肿瘤细胞中高表达,与肿瘤细胞的增殖和转移等密切相关,EGFR基因发生突变会导致下游细胞信号传导通路异常,发生细胞过度增殖、变异、新生血管生成甚至肿瘤细胞转移。EGFR-TKI通过阻断细胞内受体的ATP结合位点,阻止下游信号的传递而发挥其抑制肿瘤的作用。针对晚期或转移性NSCLC且EGFR突变患者,吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼是推荐的一线治疗药物(话说肺癌EGFR靶向药),但长期使用会产生获得性耐药,约三分之二的患者会由于T790M突变而产生耐药,即EGFR20号外显子第790位点上的苏氨酸被蛋氨酸所取代,从而增强了ATP与EGFR-TKI结合域的亲和力,导致EGFR-TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。 从IPASS到Convince的十大临床研究证实一线使用1stTKI的中位PFS为10-12个月,此时第三代tki应孕而生。 奥希替尼(AZD9291,Osimertinib)为靶向EGFR激活和抗性突变的口服、不可逆、选择性抑制剂,是一种单苯胺基嘧啶小分子,其丙烯酰胺基与EGFR基因催化域ATP结合位点边缘的C797形成共价结合,从而与特定的EGFR突变形式(L858R,19Del和含有T790M的双突变)进行不可逆结合。经奥希替尼治疗的患者组织活检发现大部分治疗后的肿瘤EGFR通路的蛋白受到抑制。研究表明,奥希替尼通过以下机制阻断EGFR下游信号途径、抑制肺癌细胞生长:①阻断突变EGFR同源二聚化从而阻止受体激活;②诱导EGFR突变细胞降解。 药效动力学:在临床前实验模型中,对携带EGFR基因突变的肿瘤细胞奥希替尼表现出了明显的抵抗性。其对携带L858R/T790M双突变细胞系EGFR磷酸化抑制作用效价强度(IC50<15nmol/L),是野生型(IC50:480~1865nmol/L)的近200倍。同样,奥希替尼对携带EGFR基因双突变的异种移植和转基因小鼠模型肿瘤生长产生显著而持续的抑制效果。体外相关试验表明,临床相关浓度的奥希替尼也能抑制ERBB2、ERBB3、ERBBR4、ACK1和BLK的活性。奥希替尼联合其他EGFR-TKI可能会推迟或阻止MET信号关联的耐药性,临床前试验发现奥希替尼联合MEK1/2抑制剂司美替尼(Selumetinib)可以推迟MEK/ERK通路相关的耐药性

EGFR-TKIs已经在晚期NSCLC治疗中发挥了重要作用,在二线治疗非选择性晚期NSCLC中,基本取得了与二线化疗相似的疗效,但安全性和耐受性更佳。厄洛替尼的维持治疗同样也取得了阳性结果。对于EGFR突变晚期的NSCLC,EGFR-TKIs取得了较化疗高2-3倍的疗效,并伴有生活质量的明显改善。因此,对这类患者,EGFR-TKIs应作为首选一线方案。EGFR-TKIs进入临床应用的时间尚短,有许多问题尚未阐明,尤其是获得性耐药问题,均有待今后进行更好的临床实践来解答。

近十年来,分子靶向治疗在具有驱动基因的晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)患者中取得显著疗效,其中,最具代表性的是针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的靶向治疗。

随着分子分型技术的不断发展,NSCLC靶向药物研发等批准流程得以简化,加速了靶向药物面世。近十年来,临床已发现了肺腺癌的一系列驱动基因改变,如EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1 及 HER2突变等。得益于此,对肺癌尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)进行分类诊断和个体化治疗是实现精准医疗的典型。其中,EGFR在多种肿瘤中过表达和/或异常激活,尤其是肺癌。

1.EGFR-TKI获得性耐药机制

EGFR是HER/ErbB家族重要成员,它广泛分布于人体各类组织的细胞膜上,其结构分为胞外区、跨膜区及胞内区。

肺癌患者EGFR最常见的突变区域为酪氨酸激酶结合结构域,且经过FDA批准进行临床实验认证,美国FDA批准了三个口服表表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)作为一线治疗用于EGFR突变阳性(19外显子缺失或21外显子L858R位点突变)的NSCLC病人。

EGFR突变分布与临床上EGFR-TKIs 治疗NSCLC的优势人群相一致,主要见于女性、腺癌、非吸烟者及亚裔患者。然而,EGFR-TKIs分子靶向治疗疗效维持时间短,中位疾病进展时间为8个月左右,几乎所有EGFR-TKIs治疗有效的患者,最终都难逃复发进展的厄运。

当EGFR受体受到相应配体的作用后,可诱导受体形成同型或者异型二聚体,引起胞外结构发生构象变化,进而激活胞内区酪氨酸激酶,使其残基磷酸化,进一步激活下游信号通路,如MARK通路及PI3K通路等,最终导致肿瘤发生一系列生物学行为,如肿瘤的发生发展、增殖、侵袭及转移等。

然而,几乎所有服药患者最终将出现耐药,第20号外显子的T790M点突变可能是导致耐药的机制之一。大约30%EGFR突变的NSCLC患者在用EGFR-TKI治疗初期即出现耐药,称之为原发性耐药,原发性耐药的机制主要有两个方面:①K-ras突变导致的原发性耐药;②蛋白酪氨酸磷酸酶基因(PTEN)的缺失导致耐药性的产生。而继发性耐药的患者中 60%是由于表皮生长因子受体基因发生第 2 个位点突变(T790M),即表皮生长因子受体基因存在 2 个突变位点。还有一些其他的原因,例如 MET基因扩增,HER-2 基因扩增或是转换为小细胞肺癌。但是这些原因都比较罕见,60% 的患者是由于存在 T790M。

T790M突变学说认为EGFR基因第20外显子在应用EGFR-TKI治疗过程中发生了二次突变,导致EGFR 790位上的苏氨酸被甲硫氨酸所取代(T790M)。一旦苏氨酸被甲硫氨酸取代,其结果在该位点上引入了一条更大的氨基酸侧链构成空间位阻,该空间位阻的形成影响酪氨酸激酶与EGFR-TKI之间氢键的形成,最终导致EGFR-TKI无法与酪氨酸激酶相结合。研究者发现在未应用EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中,T790M突变的发生率小于0.1%,而对EGFR-TKI继发耐药者中约50%出现T790M突变,该研究成果从另一个侧面反映了EGFR基因的二次突变在EGFR-TKI继发耐药中的地位和作用,即T790M的突变是EGFR-TKI继发性耐药最主要的因素。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine-kinase-inhibitor,TKI)是一种小分子EGFR抑制剂,它们通过内源性配体竞争性结合EGFR,抑制酪氨酸激酶的活化,进而阻断EGFR信号通路,最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。

Pao等研究者发现在未应用EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中,T790M突变的发生率小于0.1%,而对EGFR-TKI继发耐药者中约50%出现T790M突变,该研究成果从另一个侧面反映了EGFR基因的二次突变在EGFR-TKI继发耐药中的地位和作用,即T790M的突变是EGFR-TKI继发性耐药最主要的因素。

MET是HGF的受体,编码HGF酪氨酸激酶受体的跨膜区,与肿瘤的侵袭、转移和扩增有关。Engelman等人于2007年首次提出原癌基因MET的扩増是EGFR-TKI的一种继发性耐药机制,他们在构造EGFR-TKI继发性耐药细胞株模型时发现该现象是由MET基因扩增引起的;他们也同时发现有22%的EGFR-TKI继发性耐药患者的肿瘤组织中存在MET基因扩增。后续的研究表明MET扩增通过激活ERBB3-PI3K信号途径来持续激活下游的信号通路,导致NSCLC对EGFR-TKI产生耐药。不仅如此,科学家们的后续研究也发现扩增MET基因过表达的克隆而发挥对EGFR-TKI的继发性耐药作用,因此,MET基因的扩增在EGFR-TKI的继发性耐药中也具有重要的地位。

EGFR激酶区活化突变是EGFR-TKI的最重要的疗效预测因子,EGFR突变主要发生在18~21号外显子,其中19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变是最常见的EGFR突变亚型,占所有突变类型的90%,称为EGFR基因的敏感突变。

随着EGFR-TKI耐药分子机制的深入研究,多种抗EGFR-TKI耐药的药物逐渐进入临床试验阶段,并显示出显著的效果。不仅如此,多种治疗方式联合治疗,转换治疗等其他治疗方式也在进行越来越多的临床试验。FDA于2015年11月13日加速批准了osimertinib(Tagrisso,阿斯利康)用于特定类型的晚期非小细胞肺癌的治疗。该药之前的名称为AZD9291。

2.EGFR-TKI获得性耐药的解决策略

第一代EGFR-TKIs:EGFR突变患者治疗基石

该口服药物被批准用于治疗肿瘤具有表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变的、经另一种EGFR阻断治疗后进展的患者。Osimertinib是首个被批准用于该组人群的药物,也是第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。FDA的这项批准基于“临床试验的实质证据,表明对一半以上的治疗患者来说,Osimertinib对减小肿瘤大小具有显著作用。

随着EGFR-TKI耐药分子机制的深入研究,多种抗EGFR-TKI耐药的药物逐渐进入临床试验阶段,并显示出显著的效果。不仅如此,多种治疗方式联合治疗,转换治疗等其他治疗方式也在进行越来越多的临床试验。

IPASS研究是一项比较吉非替尼和含铂双药方案在肺腺癌中疗效的Ⅲ期临床随机对照临床试验。

如何敏感、准确地检测T790M基因突变是技术关键,外周血检测因创伤小、操作简便而成为近几年研究热点。实时定量检测血浆T790M突变有望成为监测EGFR-TKI疗效的有效途径。

研究提示T790M通过引起EGFR空间构象改变、增加EGFR和ATP的亲和力从而削弱吉非替尼/厄洛替尼和EGFR TK区域的结合能力。目前多种第二代EGFR-TKIs(HKI-272、EKB-569、CI-1033和BIBW2992)以共价键结合于EGFR催化域ATP结合位点边缘的cys-797,与EGFR结合的方式不同于传统EGFR-TKIs的非共价结合,在某些耐药机制如T790M存在的情况下仍保持活性。近期发表的数据充分支持了在携带T790M耐药突变的NSCLC患者中应用这一策略的有效性。有研究者认为,在对第一代EGFR-TKIs耐药的肿瘤细胞模型中,不可逆EGFR-TKIs不仅能够克服T790M突变诱导的离题障碍,而且也不受配体结合后的受体内射作用增加的影响。内射作用后,可逆性的EGFR-TKIs会从EGFR复合物中分离,但通过与EGFR不可逆性交联作用可预防这一现象。

此研究首次证明EGFR突变状态是肺癌患者对吉非替尼疗效的强预测因子,奠定了肺癌分子靶向治疗的基石。

对于肿瘤患者而言,外周血循环肿瘤细胞以及游离肿瘤DNA(ctDNA)可一定程度上反映肿瘤的遗传学特征,而且无创、易获得。

最新一些研究表明,兼具第一代和第二代EGFR-TKIs特点的第三代EGFR-TKIs显示除了对T790M突变的NSCLC强大的治疗效果,代表药物有CO1686、AZD9291、HM61713。这三个药物均对既往接受TKIs治疗的EGFR突变阳性患者有效,同时具备出色的安全性和耐受性,上市后有望成为T790M获得性耐药患者的首选治疗方案。这三个药物预计在EGFR突变阳性的的NSCLC的一线治疗中会有一席之地,但需要未来临床试验加以验证。

随后,多项大型Ⅲ期随机对照临床研究如First-SIGNAL、WJT0G3405、NEJ002、OPTIMAL、ENSURE和EURTAC相继证实,存在EGFR突变的肺癌患者接受EGFR-TKIs疗效显著优于传统化疗,一线治疗的中位PFS可达9~13个月,客观缓解率(objective response rate,ORR)为60%~85%,且不良反应及生活质量要显著优于化疗(表1)。

外周血中来源于坏死、凋亡肿瘤细胞或外泌体的DNA碎片被称为循环肿瘤DNA(ctDNA),能在一定程度上克服局部穿刺组织的时间和空间异质性,更好地反应整个肿瘤的遗传学特性,同时其获取简单、能实时检测和监测驱动基因、尤其耐药相关基因变异的特点,且价格低廉,相较于CTC更可能广泛用于临床实践。近年诸多研究评价了血浆ctDNA用于驱动基因突变检测的临床可行性,其中研究最多且最可能用于临床实践的是EGFR突变检测。目前多项研究结果显示,外周血进行EGFR突变检测,与组织标本的一致性约为70%~85%,敏感性为60%~85%,特异性为92%~100%。

另外的方法就是耐药后选用不同靶点的治疗药物,如抗血管生成药物索拉菲尼等。NSCLC是高异质性的恶性肿瘤,单靶点药物在阻滞肿瘤驱动信号通路的同时也激活了肿瘤的逃逸机制,导致肿瘤细胞可能通过其他旁路再次激活增殖。因此,在确保低毒性、安全性的前提下可以尽可能多的抑制肿瘤信号通路。由于肺癌组织中同时存在EGFR突变型细胞和野生型细胞,用EGFR-TKIs抑制突变型细胞后,野生型细胞就成为了优势细胞,这就给重新化疗留出了空间。这些方面的相关临床研究正在开展中。

因此,一代EGFR-TKI已成为伴EGFR基因敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗。

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有假说提出用单克隆抗体西妥昔单抗可能会逆转耐药,其可能的机制是EGFR胞外结构域发生改变后使TKIs无法与之结合,而单克隆抗体可以将其结构域打开,TKIs可重新结合上去。也有人提出EGFR“休假”假说,认为化疗和TKIs可序贯使用,化疗后疾病进展可改用TKIs,当TKIs失败后在重新用原来的化疗方案,有部分患者可能有效。目前,也有相关临床试验正在进行。

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获得性耐药等问题的出现使靶向治疗面临新的挑战,从而增加了临床治疗肺癌的难度。科学家正对此进行探索,已取得的成果正在帮助我们克服获得性耐药的发生,未来将会有更好的临床实践来解答获得性耐药的问题。未来的靶向治疗,可能会更加复杂,同时也会更加应用广泛。

表1 一代EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性患者的经典临床研究

目前,国内的一代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼。吉非替尼于2005年中国上市,随即厄洛替尼、埃克替尼分别于2007年、2011年在中国上市。

总而言之,一代EGFR-TKI冶疗初期的EGFR基因突变阳性患者,ORR及PFS均显著优于标准化疗。

而关于一代EGFR-TKI的研究均提示,三种靶向药物的疗效相似,但吉非替尼皮疹的发生率较低。

第二代EGFR-TKI:细化EGFR突变亚型

阿法替尼是第二代的靶向治疗药物,是针对ErbB家族的不可逆性阻滞剂,其可以选择且有效地阻滞ErbB家族受体(如EGFR,HER2,HER4)的信号传导以及ErbB的磷酸转移。

与可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼和厄洛替尼)不同,二代EGFR-TKI能与ErbB受体网络形成共价结合,不可逆的、完全中断信号传导,从而带来持续且广谱的抗有丝分裂活性。

虽然在一代EGFR-TKI中,EGFR基因突变阳性患者可从中获得约10个月的中位缓解时间,但其获得性耐药问题仍有待解决,其最重要的分子机制是发生在EGFR基因20号外显子发生T790M二次突变

而阿法替尼与ErbB家族受体不可逆结合的特性理论上会在一定程度上克服由T790M突变导致的获得性耐药。

除了阿法替尼外,达克替尼(Dacomitinib)也是第二代EGFR-TKI中的另一代表性药物。

第二代EGFR-TKI再次验证了EGFR-TKI相比标准化疗的优势,同时细化了EGFR基因突变不同类型间的疗效差异,药物疗效似乎比一代药物更优,但在克服获得性耐药上却不尽如人意,毒副反应更加令人堪忧,其未来能否在一线中取代第一代EGFR-TKI的地位,仍需拭目以待。

第三代EGFR-TKIs:克服T790M耐药

尽管一代、二代分子靶向药物都获得显著延长的中位缓解时间,但绝大部分患者最终会产生耐药,其中出现T790M二次突变占了所有耐药机制的50%~60%

第三代EGFR-TKI是一种高度选择性、有效对抗EGFR-TKI获得性T790M耐药的新一代靶向治疗药物,AZD9291(Osimertinib)、CO-1686(Rociletinib)、HM61713等三代靶向药物横空出世,为克服TKI获得性耐药开启了全新的篇章。

AZD9291于2015年11月中旬获美国FDA的加速批准用于T790M突变阳性转移性NSCLC的治疗,随后欧盟也加速批准了此项适应证,这些进展主要是基于2个Ⅱ期研究(AURA拓展研究及AURA2研究)以及AURAⅠ期拓展研究的积极数据。

同样,AZD9291—线治疗EGFR突变阳性NSCLC显示出令人鼓舞的临床活性和良好的安全性。

其他的三代药物如BI1482694、EGF816、ASP8273等的临床试验也正在进行中,从目前的临床研究数据看来,三代靶向药物对一代TKI进展且伴T790M突变阳性患者的疗效显著,其中AZD9291是目前唯一获FDA批准上市的三代药物。

总而言之,EGFR-TKIS引领了肺癌精准医学的前进步伐。

临床上针对EGFR基因敏感突变患者,应首选EGFR-TKI冶疗。

目前,临床上的一代TKI疗效相当,以阿法替尼为代表的二代TKI对于突变阳性患者也显示出了很好的疗效,但是副作用较大。

第三代TKI克服了T790M获得性耐药,疗效卓越、安全性好,成为T790M阳性患者的首选治疗,但最佳的使用时机、次序以及新的耐药问题如C797S突变,仍需进一步探索,三代TKI是否能够取代前两代TKI成为一线治疗的探索也让我们拭目以待。

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