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三阴性乳腺癌只能化疗,中国发现乳腺癌发病生

时间:2019-11-05 21:08来源:医学科学
RAD51D基因通过同源重组,参与DNA双链断裂修复,对于维持基因组稳定性发挥重要作用。不过,RAD51D种系突变对于乳腺癌风险和生存的影响尚不明确。2018年9月27日,欧洲肿瘤内科学会《肿

RAD51D基因通过同源重组,参与DNA双链断裂修复,对于维持基因组稳定性发挥重要作用。不过,RAD51D种系突变对于乳腺癌风险和生存的影响尚不明确。2018年9月27日,欧洲肿瘤内科学会《肿瘤学报》清样发表北京大学肿瘤医院肿瘤防治研究所、首都医科大学北京儿童医院顺义妇儿医院的研究报告,探讨了RAD51D种系突变与乳腺癌风险和BRCA阴性乳腺癌患者生存之间的相关性。该研究对7657例未经选择的BRCA1/2种系突变阴性乳腺癌患者通过多基因组合进行RAD51D种系突变测定,对7947例健康对照者通过双脱氧链终止法桑格测序进行RAD51D复发突变p.K91fs筛查。结果发现:对于7657例未经选择的乳腺癌患者队列,共29例携带有害RAD51D种系突变,18例发现RAD51D复发突变p.K91fs。相比之下,对于7947例健康对照者队列,8例发现RAD51D复发突变p.K91fs。RAD51D复发突变p.K91fs与否相比,未经选择的乳腺癌患者乳腺癌风险显著增加134%(比值比:2.34,95%置信区间:1.02~5.38,P=0.040)。RAD51D突变携带者与未携带者相比:被诊断乳腺癌时较年轻三阴性乳腺癌比例较高激素受体阴性比例较高癌症组织病理分级较高复发死亡风险显著较高(未校正风险比:3.00,95%置信区间:1.56~5.80,P=0.001)远处复发死亡风险较高(未校正风险比:2.54,95%置信区间:1.14~5.67,P=0.023)因此,RAD51D复发突变p.K91fs可使乳腺癌风险中等增加,RAD51D突变携带者与未携带者相比,复发、远处复发、死亡风险较高。

由于三阴性乳腺癌的PI3K/AKT通路激活率高,故口服AKT抑制剂依帕他塞正被研究用于治疗三阴性乳腺癌。AKT又称蛋白激酶B,是通过磷脂酰肌醇-3-羟激酶而被激活的蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶,对细胞的葡萄糖代谢、凋亡、增殖、转录、迁移等多种过程起重要作用。此外,PTEN可抑制PI3K/AKT通路而发挥抑癌作用。

原标题:三阴性乳腺癌只能化疗?这些治疗手段指日可待

原标题:新型PARP抑制剂新星:维利帕尼

2017年8月8日,英国《柳叶刀肿瘤学分册》在线发表美国华盛顿大学、莱文癌症研究所、麻省总医院、基因泰克、纪念斯隆凯特林癌症中心、韩国蔚山大学、首尔大学、新加坡国家癌症中心、法国巴黎圣路易医院、西班牙巴塞罗那瓦尔德希布伦大学医院肿瘤研究所的研究报告,对紫杉醇±依帕他塞一线治疗转移性三阴性乳腺癌的多中心随机双盲安慰剂对照Ⅱ期研究进行了中期分析。

三阴性乳腺癌(TNBC),医生听闻这个诊断,几乎都会皱眉,相比其他亚型,它的治疗手段较少,化疗是唯一有效的治疗方式。

导读

该研究于2014年9月2日~2016年2月4日从韩国、美国、法国、西班牙、中国台湾、新加坡、意大利、比利时的44家医院入组124例年龄≥18岁、病灶可测量、无法手术、既往未接受全身治疗的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者,按1∶1随机分配接受每28天第1、8、15天静脉注射紫杉醇80mg/m²+第1~21天每天口服依帕他塞400mg或安慰剂,直至疾病进展或毒性反应无法耐受。通过分层置换区组进行随机化,使用交互网络反馈系统对三项内容进行分层:既往辅助治疗、无化疗间期、肿瘤PTEN状态。

这种特殊亚型,因雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体(HER2)这三个靶点均为阴性表达,让医生无从下手。

聚ADP核糖聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase,PARP)是一种DNA修复酶,在DNA修复通路中起关键作用。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡,从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。携带BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感度高,特别是乳腺癌和卵巢癌。FDA已批准3个PARP抑制剂上市,奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼,用于治疗卵巢癌。

共同主要终点为124例意向治疗人群的无进展生存、48例免疫组化PTEN低表达人群的无进展生存。该研究由瑞士罗氏资助,在美国政府临床研究注册网站的编号为:NCT02162719,目前仍在进行。

雪上加霜的是,三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的10%-16%,发病年龄较非TNBC小,局部复发和远处转移快,死亡率高,目前无针对TNBC的系统的治疗指南,没有个体化治疗方案,哪种药物对三阴性乳腺癌反应较敏感也尚不清楚……

作者:haixin

根据研究方案预定,当入组完成且各组无进展生存事件发生40例左右时进行中期分析。截至2016年6月7日进行中期分析时,无进展生存事件发生83例,其中依帕他塞组39例、安慰剂组45例。

三阴性乳腺癌这么遭人“恨”,难道真就没人“整治”得了它?

Veliparib

在124例意向治疗人群中,依帕他塞组相比:

靶向药使用,可能不远了

本文着重介绍是另一种PARP抑制剂:维利帕尼(Veliparib,ABT-888),是由Abbott公司研发的一种新型的强效PARP-1和PARP-2抑制剂。

1.中位随访时间:10.4比10.2个月(四分位距:6.5~14.1、6.0~13.6)

  1. PARP抑制剂

Phase 0 临床研究

2.中位无进展生存延长1.3个月(6.2 比 4.9,95%置信区间:3.8~9.0、3.6~5.4)

2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)上,宾州大学阿博拉姆逊癌症中心一项III期临床试验显示,一种叫奥拉帕尼的靶向药在治疗HER2阴性转移性乳腺癌和BRCA突变乳腺癌上,效益明显优于标准化疗,能更好改善这类患者无进展生存期。研究者认为,奥拉帕尼或许能用于BRCA突变以及三阴性乳腺癌患者。

2009年,Kummar等[1]进行了首次Veliparib Phase 0期试验,该研究评价单次口服Veliparib 10、25、50mg对肿瘤组织的影响,结果显示:未见明显细胞毒性;单剂量(25或50mg)治疗后3~6h,4例肿瘤活性组织中聚ADP核糖水平降低90%以上。本试验在5个月内完成,免去了Veliparib单独给药的正式I期试验,0期试验后将直接进行Veliparib与其他抗癌药物联合使用的I期临床试验。

3.复发风险减少40%(分层风险比:0.60,95% 置信区间:0.37~0.98,P=0.037)

“的确,这一药物有希望成三阴性乳腺癌新的治疗手段。”天津医科大学肿瘤医院张瑾教授说,事实上,奥拉帕尼已在中国上市,但获批适应证是卵巢癌。

phase I 临床研究

在48例PTEN低表达人群中,依帕他塞组相比:

别急,奥拉帕尼针对BRCA1突变的三阴性乳腺癌的Ⅲ期多中心试验已在国内开展,天津医科大学肿瘤医院是这项研究的参与中心之一,目前已完成患者纳入,正在随访阶段。

Veliparib的Ⅰ期临床[2]是联合环磷酰胺(CTX)的安全性研究并行剂量爬坡以确定MTD。该研究共招募了35例晚期实体瘤及淋巴瘤患者,其中13例患者存在BRCA突变。结果显示Veliparib的MTD浓度为60mg,表现出很好的安全性、药物代谢动力学和药物效应动力学性能。另外受试患者中13例取得临床获益,BRCA突变患者中9例获得疾病控制。

1.中位无进展生存延长2.5个月(6.2 比 3.7,95% 置信区间:3.6~9.1、1.9~7.3)

张瑾教授说,目前随访中的是将奥拉帕尼用于晚期三阴性乳腺癌一线治疗,即复发或转移三阴性乳腺癌;对于三阴性乳腺癌术后辅助治疗,是否能够联合或序贯奥拉帕尼,延长无病生存期,也在临床研究中。

phase II临床研究

2.复发风险减少41%(分层风险比:0.59,95% 置信区间:0.26~1.32,P=0.18)

  1. AKT抑制剂

卵巢癌

3.在123例安全性分析人群中,依帕他塞组相比:

三阴性乳腺癌中,PI3K/AKT信号通路常因PIK3CA或AKTI突变和PENTI-3的改变而激活,且三阴性乳腺癌常伴有PTEN的缺失,并且与AKT通路激活高度相关。研究者于是尝试应用AKT抑制剂。

卵巢癌是FDA已批准3个PARP抑制剂(Olaparib、Rucaparib、Niraparib)的适应证。

4.≥3级腹泻:14例、0例

2018年ASCO报道了这项研究:将AZD5363(Capivasertib)联合紫杉醇对照安慰剂联合紫杉醇一线治疗转移性三阴性乳腺癌。

Coleman等[3]在妇科肿瘤学组研究评价Veliparib治疗BRCA突变的复发性卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌的疗效,入组50例患者,其中30例为铂耐药性复发(60%),20例为铂敏感性复发(40%),入选者之前至少接受过三种不同的化疗方案,试验中给予患者Veliparib单药口服,400mg,每日2次,28天为1个疗程。

5.≥3级中性粒细胞计数减少:5例、4例

这是项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验(PAKT研究),结论认为:Capivasertib以往用于不加选择的癌症患者(如晚期乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌等),治疗疗效并不理想。如果结合基因突变,疗效会显著提高。

结果显示,ORR为26%(90%CI:16%~38%,CR:2,PR:11);其中对铂类药物耐药的患者ORR为20%,对铂类药物敏感的患者ORR为35%。中位PFS为8.1个月,44%的患者缓解期>6个月。2级事件>10%例:恶心(46%)、疲劳(26%)、呕吐(18%)、贫血(14%)。由此可见,Veliparib治疗BRCA突变的复发性卵巢癌临床有效,毒性可耐受。

6.≥3级中性粒细胞减少症:6例、1例

另一项是:Ipatasertib联合紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者,是随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床研究。

图片 1

7.治疗相关死亡:0例、1例

Ipatasertib是一种高选择性的pan-AkT抑制剂,靶向作用于AkT1/2/3。该研究早在2017年《Lancet Oncol》上报告了主要研究终点无进展生存期(PFS)结果:

乳腺癌

8.严重不良事件:17例、9例

中位PFS分别为6.2和4.9个月。

三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2 (HER2)均为阴性,是预后较差的一种乳腺癌,目前还缺乏行之有效的治疗方案。

因此,依帕他塞与安慰剂相比,患者的无进展生存较长。由于该研究结果首次证明AKT靶向治疗三阴性乳腺癌有效,故有必要对依帕他塞治疗三阴性乳腺癌开展进一步研究。

本次报告Ipatasertib组总生存期(OS)显著高于紫杉醇组(23.1月vs. 18.4月),支持了正在进行的Ⅲ期临床试验。

新英格兰医学杂志(NEJM)报道一项适应性的I-SPY 2二期临床试验[4],Veliparib和卡铂(CBP)联用作为辅助疗法,主要实验终点是病理学完全缓解(pCR)。其中三阴乳腺癌(亚组)治疗组有72位患者参与,对照组有44位受试者。结果发现治疗组pCR率为51%,明显高于标准化疗组的26%。模型计算指出这个临床研究进入三期试验有88%的成功可能性。I-SPY 2研究提示Veliparib联合CBP对于复发风险高的三阴性乳腺癌和标准疗法相比明显提高了疗效。

AKT抑制剂处于早期研发阶段,目前没有正式批准应用于临床,但数据令人鼓舞。

图片 2

期待完靶向药物,在来看看这些年很火的免疫抑制剂,它会是突破三阴性乳腺癌治疗的下个可能性吗?

phase III临床研究

2018 ASCO:TNBC研究中的免疫抑制剂说明了什么?

目前该药物正在美国进行临床试验用于不同肿瘤的治疗,其中包括今年刚启动的2项III期关于乳腺癌的临床试验。

免疫抑制剂国外上市了不少,今年中国也批准了首个免疫抑制剂,针对肺癌。免疫肿瘤治疗势不可挡的进入中国肺癌治疗了,乳腺癌的还能遥远?

三阴性乳腺癌

今年ASCO关于三阴性乳腺癌的报告,免疫抑制剂风头正劲。一些免疫检查点抑制剂在晚期及早期三阴性乳腺癌中,联合化疗时PD-1/L1抗体应答率更高。例如:

维利帕尼(Veliparib)与化疗药物卡铂(CBP)联合用于早期、三阴性乳腺癌的安全性和有效性, 这项临床试验分为三组,将进行Veliparib+卡铂或安慰剂+卡铂与标准新辅助化疗的对比(NCT02032277)。

来自德国,一项随机、Ⅱ期研究显示,在原发性三阴性乳腺癌新辅助治疗中增加Durvalumab(一种免疫抑制剂)可以数值上提高病理完全缓解(pCR)率(53% vs 44%),但是pCR率在预设的亚组中显著较高。(Durvalumab用于三阴性乳腺癌的IM亚型)。

HER2阴性、BRCA1/2阳性乳腺癌

Durvalumab是PD-L1抗体,在膀胱癌和肺癌中显示出较好疗效。这项研究是探索在三阴性乳腺癌的紫衫-蒽环化疗方案基础上联合Durvalumab的新辅助治疗,研究共入组174例三阴性乳腺癌患者,以肿瘤浸润性淋巴细胞(低/中/高)分层。研究结论中,pCR率在以下预设的亚组中显著较高:

维利帕尼(Veliparib)作为一款一线治疗药物与化疗联合用于治疗乳腺癌,这项研究将在HER2阴性、BRCA1/2阳性乳腺癌患者身上对比Veliparib与化疗药物紫杉醇和卡铂联合用药与单纯化疗的效果(NCT02163694)。

(1)在化疗前运用Durvalumab的患者(61.0% vs 41.4%);

PARP抑制剂的临床开发

(2)Ⅱa期以及更高分期的TNBC患者(55.4% vs 38.6%);

最初开发PARP抑制剂的目的是将PARP与其它造成癌细胞DNA损伤的疗法 (如放疗和化疗) 一起使用,通过削弱癌细胞修复DNA损伤的能力来增强其它疗法的疗效。但是在2005年,研究人员发现携带BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感度是携带野生型BRCA基因的肿瘤细胞的1000倍。这一重大发现大幅度推进了PARP抑制剂作为单一疗法在临床上的应用。

(3)小于40岁的患者(69.2% vs 42.9%)。

2014年12月19日,FDA批准Olaparib用于治疗既往接受过两次以上治疗且携带种系BRCA突变的晚期卵巢癌患者,这是第一种利用合成致死概念获得FDA批准的抗肿瘤药物。

另外,增加Durvalumab后患者耐受性良好。研究者认为,加入Durvalumab的新辅助治疗可能会带来获益,进一步研究还需要继续。

2016年12月19日,FDA批准Rucaparib用于治疗携带种系或体细胞BRCA基因突变且至少接受过两种治疗方案的晚期卵巢癌。

另一研究是Durvalumab联合白蛋白紫杉醇序贯剂量密集阿霉素和环磷酰胺新辅助治疗三阴性乳腺癌。Ⅰ期研究中未发现剂量限制毒性,推荐Ⅱ期研究剂量为10mg/kg。

➤2017年03月27日,FDA批准Niraparib用于接受铂类药物治疗后完全应答或部分应答但又复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的维持治疗,而且无需检测BRCA基因型。

结论显示:Durvalumab(10mg/kg,q2w)+np序贯ddAC方案是可耐受的;中期分析中,pCR率达到60%,相当于SWOG S0800研究中单用nP序贯ddAC方案的pCR率两倍。

PARP抑制剂

研发公司

研发阶段

奥拉帕尼(Olaparib)

AstraZeneca

批准上市:卵巢癌

III期临床:乳腺癌

II期临床:前列腺癌

鲁卡帕尼(Rucaparib)

Clovis Oncology

批准上市:卵巢癌

尼拉帕尼(Niraparib)

TESARO

批准上市:卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌

III期临床:乳腺癌

不过这是一项单臂研究,未与单用化疗(np-ddAC)进行头对头比较,仍需后续更多研究证实本研究结果。

Veliparib三期的临床研究正在进行中,我们期待其研究成果,以支持其在恶性肿瘤的疗效,给患者提高更多的选择。

目前几个免疫检查点抑制剂在耐药转移的三阴性乳腺癌展示了如下结果:

PARP抑制剂组合疗法的前景

图片 3

➤虽然开发PARP抑制剂的最初目的是让肿瘤细胞对导致DNA损伤的化疗更敏感,但是PARP抑制剂与化疗的组合疗法在临床表现上参次不齐。主要的原因是化疗对健康细胞的毒副作用往往限制可以使用的药物剂量,而与PARP抑制剂联合使用通常会增强对健康细胞的毒副作用。目前临床前研究表明,由高剂量的PARP抑制剂与相对低剂量的化疗构成的组合疗法能够达到抑制肿瘤细胞增殖的效果。这种组合的安全性和有效性正在接受临床试验的检验。

未来要清楚的是如何精准筛选能够获益的患者,并妥善处理免疫治疗的不良反应。

➤临床前研究显示如PI3激酶信号通路抑制剂等一系列靶向药物可以导致或加强肿瘤细胞的HRR缺陷,使肿瘤细胞对PARP抑制剂更为敏感。另外一种策略是将PARP抑制剂与扰乱肿瘤细胞暂停细胞周期能力的药物进行组合。因为肿瘤细胞需要暂停细胞周期才能进行DNA修复,扰乱这一功能的药物可能让肿瘤细胞对PARP抑制剂更为敏感。

化疗必须好好利用

PARP抑制剂与抑制CTLA4和PD1/PDL-1功能的免疫检查点抑制剂组成的联合疗法也在接受临床试验的检测。这一组合的理由是具备HRR缺陷的肿瘤大多携带更多基因突变,因而可能产生更多的新抗原,这会诱发更强的抗癌免疫反应。

新药值得期待,但时下化疗仍是目前唯一有效的治疗方式,还得在可用药物上做足功课。

参考文献

临床一般按预后差的乳腺癌的常规治疗方案治疗三阴性乳腺癌,术前新辅助化疗多采用紫杉类和蒽环类方案,术后辅助化疗多采用蒽环类方案。

[1] Kummar S, Kinders R, Gutierrez M E, et al. Phase 0 Clinical Trial of the Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor ABT-888 in Patients With Advanced Malignancies[J]. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(16):2705-2711.

《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017版)》提示,三阴性乳腺癌优选化疗方案是含紫衫和蒽环的剂量密度方案;复发转移的晚期三阴性乳腺癌,指南称可选择吉西他滨加卡铂或顺铂。

[2] Kummar S, Ji J, Morgan R, et al. A phase I study of veliparib in combination with metronomic cyclophosphamide in adults with refractory solid tumors and lymphomas[J]. Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association for Cancer Research, 2012, 18(6):1726-1734.

多数三阴性乳腺癌存在BRCA1缺失或变异,对能破坏DNA结构的药物极其敏感,例如烷化剂、丝裂霉素C、铂类药物、足叶乙甙、博来霉素。所以治疗BRCA1相关肿瘤的方法也适合于乳腺癌BRCA1功能失活或缺失者。

[3] Coleman RL, Sill MW, Bell-McGuinn K, et al. A phase II evaluation of the potent, highly selective PARP inhibitor veliparib in the treatment of persistent or recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer in patients who carry a germline BRCA1 or BRCA2 mutation - An NRG On[J]. Gynecologic Oncology, 2013, 130(1):e168-e168.

这些临床经验或对患者有利

[4] Rugo H S, Olopade O I, Demichele A, et al. Adaptive Randomization of Veliparib-Carboplatin Treatment in Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2016, 375(1):23-34.

三阴性乳腺癌难应对,生物学特性想必很特殊,个体化很大程度基于丰富的临床经验。

[5] Lord C J, Ashworth A. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic[J]. Science, 2017, 355(6330):1152-1158.

张瑾教授分享了几点经验:

1.乳腺癌靶向治疗新星:PARP抑制剂

三阴性乳腺癌淋巴结阳性率高,它的患者在肿块较小时就可出现高的淋巴结转移率。

2.卵巢癌靶向治疗新星:PARP抑制剂返回搜狐,查看更多

天津医科大学肿瘤医院的研究显示,三阴性乳腺癌预后与年龄、家族史、肿瘤大小和腋窝淋巴结状态有关,提示发病年龄小、原发肿瘤大、有乳腺癌家族史、腋窝淋巴结阳性者预后更差,其中腋窝淋巴结和肿瘤大小是它独立预后因素。

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复发和转移时间有特点。三阴性乳腺癌会更早期出现复发转移,但若度过第一个5年,之后包括5-10年乃至10年后的复发风险与其他类型可能是一致的。

Dent等报道在5年随访中,三阴性乳腺癌的远处转移率显著高于非三阴性乳腺癌(33.9% vs 22.4%),2年内发生远处转移的风险逐渐上升,在2-3年内出现高峰,之后迅速降低,5年时风险较低,8年后未发现远处转移。

因生物学行为不同、癌细胞归巢特点不同,三阴性乳腺癌转移靶点较特殊,更多出现的是脑转移、内脏转移。非三阴性乳腺癌更多见的是骨转移和软组织转移。

随访上有差异。脑组织不是多发转移部位,不是乳腺癌随访必检器官,但对三阴性乳腺癌,可能在随访中增加脑部器官影像学检测,以便早期发现。各类型乳腺癌随访流程和时间周期没有差异。

放疗方面。腋窝淋巴结转移情况、肿块大小、分子分型是放疗参考指征。三阴乳腺癌对放射线敏感程度较高,经评估无法完全确认是否放疗时,如果属于三阴性乳腺癌,可能会选择放疗。

如不伴有淋巴管癌栓的1-3个淋巴结转移、受体阳性、局限于外侧组的患者,可以不行放疗;

相反有1-3个淋巴结转移伴有高增值指数、ki67高、肿块相对大,通常会放疗。

“三阴性乳腺癌是一个类型,而不是某个分子分型,这是现在学界普遍认为的。想要出奇制胜,只有精准化,这需要对它基因组学、分子分型、分子标志物等方面再进一步探索。”返回搜狐,查看更多

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编辑:医学科学 本文来源:三阴性乳腺癌只能化疗,中国发现乳腺癌发病生

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